РОЛЬ ИМИДАЗОЛИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ В ЦЕНТРАЛЬНОЙ РЕГУЛЯЦИИ КРОВООБРАЩЕНИЯ (ИСТОРИЯ И СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ВОПРОСА)

Ключевые слова
кровообращение, имидазолиновые рецепторы, рилменидин, клонидин

Key words
circulation, imidazoline receptors, rilmenidine, clonidine


Аннотация
Рассматривается роль имидазолиновых рецепторов в регуляции кровообращения и фармакологические эффеткы препаратов, вызывающих их активацию.

Annotation



Автор
Цырлин, В. А., Кузьменко, Н. В., Плисс, М. Г.

Номера и рубрики
ВА-N21 от 28/03/2001, стр. 92 /.. Обзоры


Первые представления о наличии рецепторных сайтов, отличных от альфа 2-адренорецепторов, появились в начале восьмидесятых годов. Bousquet et al. (1981, 1984) поставили задачу выяснить, действительно ли эффект аго-нистов адренергических рецепторов связан с активацией именно альфа 2-адренорецепторов. Авторы обнаружили, что медленная билатеральная инъекция клонидина в небольших дозах в латеральное ретикулярное ядро продолговатого мозга приводит к гипотензии и брадикардии.

В то же время, при введении нормотензивным котам в латеральное ретикулярное ядро продолговатого мозга альфа-метилнорадреналина артериальное давление не изменяется, а клонидиноподобное соединение St-587 вызывает дозозависимый гипотензивный эффект. Таким образом, результаты проведенных экспериментов свидетельствовали о том, что селективные агонисты альфа 2-адренорецепторов (а именно этими свойствами и обладает альфа-метилнорадреналин) не оказывают свое действие в области латерального ретикулярного ядра продолговатого мозга, в то время как производные имидазо-лина (к этим соединениям по химической структуре и относятся клонидин и его дериваты) вызывают гипотен-зию, влияя именно на эту структуру. На основании этих экспериментов и появилось первое предположение о возможности существования непосредственно имидазолиновых (imidazoline-preferring) рецепторов. В дальнейшем было показано (Bousquet et al., 1989 а), что не только альфа-метилнорадреналин, но и сам норадреналин не оказывают гипотензивного эффекта при введении в латеральное ретикулярное ядро.

На основании своих исследований Bousquet et al. (1989, б) утверждают, что ни эндогенные лиганды аль-фа-адренорецепторов, ни другие фенилалкиламины не вызывают гипотензию при введении в латеральное ретикулярное ядро потому, что в этом ядре локализованы не адренорецепторы, а имидазолиновые рецепторы.

Dominiak (1994) сформулировал ряд требований, которым должна соответствовать структура, чтобы ее считали рецептором. К этим требованиям относятся:
а) установление последовательности аминокислот в специфическом рецепторном белке;
б) фармакологические эффекты активации рецептора должны быть специфическими и эти эффекты должны предотвращаться блокаторами рецептора;
в) обязательным должно быть наличие эндогенных ли- гандов.

На основании анализа этих требований автор приходит к выводу о локализации имидазолиновых рецепторов в вентролатеральной части продолговатого мозга у крысы, быка и человека. Имидазолиновые рецепторы представляют собой популяцию, чувствительную к клонидину и не чувствительную к катехоламинам, и она представляет собой 20-30% [ЗН] клонидин-связывающего сайта в латеральном ретикулярном ядре быка и 100% в ядре человека.

Утверждается, что лигандом имидазольных рецепторов является не катехоламин и не пептид. Альфа 2-адренорецепторы и имидазолиновые рецепторы отличаются по анатомическому распределению, молекулярным свойствам и радиолигантному связыванию (Leh-mannetal., 1989).

Zonnenchein et al. (1990), отметили общность фармакологических свойств адрено- и имидазольного рецепторов и высказали предположение, что открытие К-каналов агонистами альфа 2-адренорецепторов является путем, который может участвовать и в функционировании агонистов имидазолиновых рецепторов.

Lanier et al. (1993) считают, что существуют, по крайней мере, три субтипа так называемых имидазолин/ гуанидиновых рецептивных сайта, которые отличаются по способности связываться с лигандом, молекулярной массе и тканевому распределению. Гетерогенность имидазолиновых рецепторов была выявлена и в мозге человека (Escriba et al., 1994).

В дальнейшем (Evans, Haynes, 1994) было выявлено 12 субтипов имидазолиновых рецепторов. Функционально имидазолиновые рецепторы разделяются на два типа. Для первого типа рецепторов (11 тип) характерно связывание с клонидином и идазоксаном (более подробное описание этого соединения представлено ниже), а •для 12 типа - связывание с идазоксаном и отсутствие связывания с клонидином (Bousquet et al., 1998).

Естественно, потому, что гипотензивный эффект клонидиноподобных групп реализуется через II тип рецепторов. Greney et al. (1994) первыми выделили и описали белок из мозга человека, идентифицируемый как белок имидазолинового рецептора, и установили, что его масса равен 43 KDa. Этот белок отличается тем, что связывается с клонидином.

До настоящего времени предпринимаются попытки идентифицировать эндогенный лиганд имидазолиновых рецепторов. Atlas, Burstein (1984, а) показали, что вещество (названное клонидин замещающей субстанцией), выделенное из мозга теленка, специфически связывается с альфа-адренергическими рецепторами мозга и тромбоцитами.

В отличие от клонидина и других агонистов альфа 2-адренорецепторов, это соединение не изменяет базаль-ный уровень аденилатциклазы в тромбоцитах, оно термостабильно и не разрушается протеолитическими ферментами. Это соединение конкурирует как с агонистами, так и с антагонистами альфа 2-адренорецепторов и не является катехоламином (Atlas, Burstein, 1984 б).

Исследование биологических свойств клонидин-замещающей субстанции показало, что это соединение при внутримозговом введении вызывает снижение артериального давления, причем гипотензия уменьшается, если животным предварительно разрушить латеральное ретикулярное ядро продолговатого мозга (Meeley et al, 1986).

Bousquet et al. (1986) высказали предположение, что клонидин замещающая субстанция является эндогенным конкурентом клонидина. По своей химической структуре это соединение не является пептидом, содержит группу NHI и имеет молекулярную массу 587,8±2 дальтона (Atlas et al., 1987). Естественно, что дальнейшие исследования были направлены на выяснение биологических свойств клонидин замещающей субстанции.

В исследованиях, проведенных на разных видах животных, Bousquet et al. (1987) установили, что клонидин замещающая субстанция препятствует связыванию меченого клонидина с мембранами клеток.

Соединения в латеральное ретикулярное ядро продолговатого мозга кошек - место гипотензивного действия клонидина, по мнению авторов, приводит к увеличению среднего артериального давления. Гипертен-зия возникает и при инфузии соединения в вертебраль-ную артерию, причем инфузия клонидин- замещающей субстанции предотвращает гипотензивное действие самого клонидина.

У крыс интрацистернальное введение клонидин-замещающей субстанции также повышает артериальное давление и предотвращает гипотензивный эффект клонидина. В результате проведенных исследований авторы делают заключение, что субстанция представляет собой эндогенный некатехоламинергический лиганд рецепторов, включенных в гипотензивное действие клонидина.

По мнению Dontenwill et al. (1988), молекула эндогенного лиганда имидазольных рецепторов содержит аминоимидазолин или гуанидиновую часть. Bousquet et al. (1989 в) считают что эндогенным лигандом является эндазолин.

Так как клонидин-замещающая субстанция была впервые выделена из мозга быка, были предприняты попытки идентифицировать субстанцию и в тканях человека, и она была обнаружена в сыворотке крови, моче и в цереброспинальной жидкости (Atlas, 1995). Согласно Li et al. (1994) клонидин-замещающая субстанция по химической структуре представляет собой «агматин» -т. е. декарбоксилированный аргинин.

Фермент, синтезирующий агматин (аргинин декар-боксилаза), присутствует в мозгу. Авторы делают заключение, что именно агматин, синтезируемый локально, является эндогенным агонистом имидазольных рецепторов, некатехоламинергическим агонистом альфа 2 адренорецепторов и может выступать в качестве ней-ромедиатора.

Подробный анализ кандидатов на роль эндогенного лиганда, связывающегося со всеми подклассами ими-дазолиновых рецепторов, был проведен Reis et al. (1995). Авторы отметили, что, подобно клонидину, клонидин-замещающая субстанция сокращает аорту и угнетает агрегацию тромбоцитов, действуя как агонист альфа 2 адренорецепторов.

В то же время, в отличие от клонидина, субстанция сокращает гладкие мышцы желудка и усиливает высвобождение катехоламинов из хромаффинных клеток надпочечников - т. е. вызывает эффекты, приписываемые активации имидазольных рецепторов.

Авторы указывают, что распределение и биологические эффекты агматина и клонидин-замещающей субстанции различны. Piletz et al. (1995) также считают, что агматин является эндогенным лигандом II рецепторов, но не клонидин-замещающей субстанцией.

В дальнейшем (Reis, Regunathan, 1999) приходят к заключению, что агматин является эндогенным лигандом альфа 2-адрено- и имидазолиновых рецепторов и имеет способности эндогенного нейропередатчика. Последнее основывается на ряде признаков: агматин локально синтезируется в мозге, накапливается в нейронах с избирательным распределением в центральной нервной системе.

Он связан с небольшими пузырьками в аксонных терминалях, которые, по крайней мере в гиппокампе, образуют синапсы с пирамидальными клетками; высвобождается из синаптосом кальцийзависимым механизмом; может инактивироваться агматиназой в синап-тосомах; может инактивироваться избирательным обратным захватом; оказывать системное действие при введении в желудочки мозга.

В то же время, агматин не аналогичен клонидин-замещающей субстанции и, вероятно, является одним из многочисленных лигандов имидазолиновых рецепторов. Агматин накапливается в нейронах и окончаниях аксона и высвобождается при их деполяризации.

У бодрствующих кроликов Head et al. (1997) исследовали кардиоваскулярные эффекты агматина и его взаимодействие с агонистом альфа 2-адренорецепторов клонидином и блокатором альфа 2-адренорецепторов 2-метоксиидазоксаном. Одновременно исследовалось взаимодействие агматина с агонистом имидазольных рецепторов моксонидином и антагонистом - эфароксаном.

Исследования показали, что введенный в четвертый желудочек агматин в малых дозах (0.01-10 мкг/кг) не снижает артериальное давление, но вызывает дозо-зависимую брадикардию. Введенный в больших дозах (100 мкг/кг) агматин повышал артериальное давление и приводил к тахикардии. Эти результаты были противоположны тем, которые наблюдались при введении клонидина и моксонидина.

В случае, когда агматин (10 мкг/кг) вводился после клонидина, гипотензивный эффект последнего сохранялся, но брадикардия усиливалась. Эфароксан и 2-ме-токсиидазоксан в дозах, не изменяющих показатели гемодинамики, предотвращали урежение сокращений сердца, вызываемое агматином.

На основании своих исследований авторы приходят к заключению, что агматин не является эндогенным лигандом имидазольных рецепторов. Sun et al. (1995) вообще высказывают предположение, что агматин является семейством молекул.

Агматин подвергается разрушению ферментом агматиназой в путресцин. Агматин, по-видимому, не является селективным агонистом только адренергичес-ких и имидазольных рецепторов, так как, одновременно, может блокировать глютаматные (подтип N-метил-d-аспартата) рецепторы (Reis, Regunathan, 1998). Показано, что введение ингибиторов диамин оксидазы увеличивает концентрацию агматина (Holt, Baker, 1995).

В 1981 году Dabire et al. (1981) описали вновь синтезированное соединение, по химической структуре представляющее собой (imidazolinyl-2)-2-benzodioxane 1-4 (170150).Это соединение, названное впоследствии идазоксаном, обладает способностью блокировать альфа 2-адренорецепторы. Клонидин-замещающая субстанция конкурирует с идазоксаном за связывание с ими-дазольными рецепторами.

Имидазолиновые рецепторы обнаружено не только на теле нервных клеток, но и в окончаниях симпатических везикул. Считается (Gothert, Molderings, 1991), что имидазольные рецепторы на постганглионарных симпатических нервах регулируют высвобождение но-радреналина. Однако Schlicker et al. (1997) считают, что все экзогенные лиганды имидазолиновых рецепторов обладают способностью активировать и альфа 2-адре-нергические рецепторы, и способность производных имидазолина угнетать выделение норадреналина из пресинаптических окончаний не связано с активацией имидазолиновых рецепторов.

У млекопитающих имидазолиновые рецепторы обнаружены в лимбическом и продолговатом мозге (Kamisaki et al., 1990).Низкая плотность имидазольных рецепторов обнаружена в мозжечке и спинном мозге (De Vosetal., 1994).

Попытка выяснить функциональную роль имидазолиновых рецепторов в регуляции кровообращения привела к появлению данных о том, что иммунореак-тивные имидазолин-подобные субстанции присутствуют в сыворотке крови человека и у 20-30% людей, страдающих гипертонической болезнью, уровень этих субстанций выше (Dontenwill et al., 1994).

Доказано, что агмантин и клонидин-замещающая субстанция не только находятся в сыворотке крови, но и могут участвовать в пролиферации гладких мышц (Molderings, Gothert, 1999).

Углубление представлений о структуре и функции имидазолинового рецептора интенсифицировали поиски химических соединений, которые являясь экзогенными лигандами этих рецепторов могли бы быть и гипотензивными соединениями. Эти поиски привели к созданию двух лекарственных препаратов - моксонидина и рилменидина и пересмотру старых представлений о причинах гипотензивного действия клонидина.

Уже предварительные исследования показали, что локализация действия этих препаратов аналогична кло-нидину. При внутривенном введении крысам линии SHR клонидин (3-30 мг/кг) и рилменидин (0,2-3 мг/кг) вызывали однотипную дозозависимую брадикардию. Динамика изменений артериального давления у препаратов тоже была однотипной - первоначальная гипертензия и затем снижение артериального давления в течение 3-х часов (Smitsetal., 1991).

У анестезированных крыс инъекция рилменидина в вентролатеральную часть продолговатого мозга, но не в ядро солитарного тракта, снижало артериальное давление (Gomez et al., 1991).

Chan, Head (1996) в опытах на кроликах показали, что моксонидин и рилменидин как гипотензивные средства в 7-8 раз менее активны, чем клонидин, хотя по способности вызывать брадикардию моксонидин и клонидин близки. Нейрохимический анализ действия препаратов позволил авторам сделать заключение, что моксонидин и рилменидин влияют на центральные имида-зольные рецепторы, в то время как клонидин - на адре-нергические.

Моксонидин связывается мембранами нервных клеток вентролатерального ядра (где и локализованы имидазолиновые рецепторы) в 40 раз выше, чем клонидин (Ernsberger et al., 1993).

Head et al. (1997) отметили, что гипотензия, вызываемая рилменидином и моксонидином при внутривенном или внутримозговом введении, предотвращается идазоксаном и эфароксаном, в то время как эффект клонидина после введения антагонистов имидазольных рецепторов сохранялся.

Для изучения локализации действия препаратов Head et al. (1998) осуществляли их внутримозговое введение. Эксперименты показали, что рилменидин при введении в 4-й желудочек вызывает более сильную ги-потензию, чем при внутривенном введении. Инъекция рилменидина в ростровентролатеральную часть продолговатого мозга снижала артериальное давление сильнее, чем его введение в ядро солитарного тракта.

В то же время альфа-метилнорадреналин вызывал гипотензию при введении в оба участка продолговатого мозга. У бодрствующих кроликов как внутривенное, так и внутримозговое введение рилменидина тормозило электрическую активность почечного нерва, и это торможение предотвращалось идазоксаном.

У крыс с денервацией сино-каротидно-аортальной зон Д.Н.Майоров и соавт.(1993) показали, что при инт-рацистернальном введении рилменидин уменьшает электрическую активность почечного нерва, причем идазоксан предотвращал эффект рилменидина, а иохим-бин не влиял на это угнетение.

Если в отношении моксонидина и рилменидина мнение исследователей достаточно определенно, то в отношении нейрохимических механизмов действия клонидина взгляды разделяются. Большинство авторов исходит из того, что клонидин оказывает гипотензивный эффект, влияя на имидазольные рецепторы. Guyenet (1997) приводит 4 довода, свидетельствующие об адренергическом механизме действия препарата: 1) при внутривенном введении клонидина его эффект снимается блокаторами альфа 2-адренергических рецепторов; 2) гипотензивный эффект клонидина отсутствует у мышей с генетически дефектными альфа 2-адренорецепторами; 3) симпатолитический эффект клонидина постоянен в присутствии идентифицированных альфа 2-адренергических рецепторов; 4) Лиганды имидазольных рецепторов без сродства к альфа 2-адрено-рецепторам не вызывают гипотензии.

Возможность влияния препаратов на оба типа рецепторов предполагают Hauser et al. (1995). Авторы показали, что клонидин, моксонидин, рилменидин и агматин у крыс линии SHR с разрушенным спинным мозгом уменьшают выделение норадреналина из окончаний симпатических нервов (что связано с активацией пресинаптических альфа 2-адренорецепторов) и адреналина из надпочечников (что обусловлено активацией имидазольных рецепторов).

Tibirica et al. (1993) предполагают, что гипотензивный эффект клонидина объясняется активацией имидазольных рецепторов в латеральном ретикулярном ядре продолговатого мозга, в то время как седативный эффект препарата - активацией альфа 2-рецепторов в «голубом» пятне. Sannajust, Head (1994) считают, что гипотензивное действие препаратов, активирующих имидазольные рецепторы (во всяком случае у крыс), опосредуется влиянием на спинальные нейроны. Feldman et al. (1998) показали, что гипотензивный эффект моксонидина и рилменидина опосредуется только при активации как имидазольных, так и альфа 2-адренорецепторов. В то же время Farsang, Kapocsi (1999) высказывают сомнение о роли активации имидазольных рецепторов в осуществлении гипотензивного эффекта препаратов.

Только одиночные исследования посвящены выяснению нейрофизиологических особенностей действия клонидина в сравнении с моксонидином и рилменидином. Godwin et al. (1998) в опытах на бодрствующих кроликах сравнивали эффект препаратов на кардиохро-нотропный компонент артериального барорецепторно-го рефлекса в дозах, вызывающих одинаковый гипотензивный эффект. Проведенные исследования показали, что при введении препаратов в 4-ый желудочек мозга рилменидин и клонидин увеличивали вагальный компонент рефлекса, причем это увеличение обусловлено активацией центральных адренорецепторов.

Ряд исследований посвящен влиянию экзогенных лигандов имидазольных рецепторов на изменения показателей гемодинамики и электрической активности симпатических нервов в условиях стресса. Burke et al. (1998) у кроликов изучали изменение активности почечного нерва при звуковых сигналах и воздействии воздуха. Авторы отметили, что рилменидин уменьшал усиление биоэлектрической активности, обусловленное воздействием воздушного потока, но не влиял на изменения, связанные со звуковым воздействием.

У людей рилменидин не влияет на изменения гемодинамики, вызванные ментальным стрессом, и незначительно уменьшает гипертензию и тахикардию, возникающие при велоэргометрии (Panfilov et al., 1995).

Имеются отдельные наблюдения о том, что роль имидазольных рецепторов в деятельности организма не ограничивается только регуляцией сердечно-сосудистой системы. По мнению Garcia-Sevilla et al. (1999) депрессии, пристрастие к опиоидам, нейрогенеративные заболевания, глиальные опухоли связаны с имидазольными рецепторами в мозгу.

В частности, при депрессии уровень имидазоль-ного рецепторного белка массой 45 KD (потенциального имидазольного рецептора 1 типа) увеличен на 51%. Таким образом, представления о наличии имидазольных рецепторов и появление препаратов, вызывающих фармакологические эффекты за счет их активации, до настоящего времени не позволило ответить на один из основных вопросов нейрохимической организации систем, осуществляющих центральную регуляцию кровообращения, - в деятельности каких нейрональных систем принимают участие элементы, имеющие имидазоль-ные рецепторы.

ЛИТЕРАТУРА

  1. Майоров Д.Н., Чернобыльский НА., Медведев О.С. Эффект рилменидина на симпатическую активность почечного нерва бодрствующих крыс // Экспер и Клин Фармакол.-1983. - V. 56 (6). -Р. 19-21.
  2. Atlas D. Molecular and physiological properties of clonidine-displacing substance // AnnN Y Acad Sci. -1995. -V. 763 -P. 314-324.
  3. Atlas D., Bernstein Y. Isolation and partial purification of a clonidine - displacing endogenous brain substance // Eur J Biochem. - 1984 a. - V 144 (2). - P. 287-293.
  4. Atlas D., Bernstein Y. Isolation of an endogenous clonidine - displacing substance from rat brain // FEBS Lett - 1984 6.-V. 170 (2)-P. 387-390.
  5. Atlas D., Diamant S., Fales Y.M., Pannell L. The brain's own clonidine:purification and characterisation of endogenous clonidine - displacing substance from brain // J Car- diovasc Pharmacol.-1987.-V10 suppl 12.-P. S122-S127.
  6. Atlas D., Diamant S., Zonnenchein. Imidazoline receptors in rat liver cells: a novel receptor or a subtype of alpha 2-adrenoceptors? // Eur. J.Pharmacol. -1990. -V. 190 (1-2) - P. 203-215.
  7. Bousquet P., Feldman J., Atlas D. An endogenous, noncathecholamine clonidine antagonist increases mean arteri al blood pressure // Eur J Pharmacol. -1986. -V. 124 (1-2) - P. 167-170.
  8. Bousquet P., Feldman J., Atlas D. Central cardiovascular effects of a noncatecholamine endogenous ligand for cloni dine receptors // J Cardiovascular Pharmacol. - 1987. - V. Suppl 12-P. 176-171.
  9. Bousquet P., Feldman J., Schwartz J. Central cardiovas cular effects of alfa adrenergic drags:differences between catecholamines and imidazolines // J Pharmacol Exp Ther. - 1984. - V. 230 (1) -P. 232-236.
  10. Bousquet P., Feldman J., Bloch R., Schwartz J. The nucleus reticularis lateralis: aregionhighly sensitive to clonidine // Eur J Pharmacol. - 1981. - V. 69 (3) - P. 389-392.
  11. Bousquet P., Feldman J., Tibirica E., et al. rom alpha 2- adrenergic to endazoline receptors // Arch Mai Coeur Vaisss. -1989a.-V. 82 (5)-P. 11-14.
  12. Bousquet P., Feldman J., TibiricaE., et al.New concepts on the central regulation of blood pressure. Alpha 2-adrenoceptors and «imidazoline receptors» // Am J Med. -1989 6. -V. 87 (3Q-P. 10-13.
  13. Bousquet P., Dontenwill M., Greney H., Feldman J. 11- imidazoline receptors: an update, J. Hypertens Suppl-1998. -V.I 6(3)-P. 1-5.
  14. Burke S.L., Malpas S.C., Head G.A. Effect of rilmenidine on the cardiovascular responces to stress in the con scious rabbit // J Auton. Nerv. Syst. -1998. - V. 72 (2-3) - P. 177-186.
  15. Chan C.K., Head G.A. Relative importance of central imidazoline receptors for the antihypertensive effects of moxonidine and rilminidine // J .Hypertens. -1996 - V. 14 (7) - P. 855-864.
  16. Cabire H., Mouille P., Andrejak M. et al. Pre-and postsynaptic a-adrenoceptor blokade by (imidazoliny 1-2)- 2-benzodioxane 1-4 (17015010: antagonistic actiononthe central effects of clonidine // Arch Int Pharmacodyn Ther. - 1981. - V. 254 (2) - P. 252-270.
  17. De Vos H., Bricca G., De Keyser J., et al. Imidazoline receptors, non-adrenergic idazoxan binding sites and alpha 2-adrenoceptors in the human central nervous system // Neuroscience. - 1994. - V. 59 (3) - P. 589-598.
  18. DominiakP. Historic aspects in the identification of the 11- receptors and pharmacology of imidazolines in imidazolines and blood pressure controlled // В .M .C .Prichard and F H Mes- serli,Kluwer academic publishers -1994. -P. 21-30.
  19. DontenwillM., Bricca G., Molines A., Belcourt A. Pro duction and characterisation of anti-clonidine antibodies not cross-reaction with catecholamines // Eur J Pharmacol. - 1988.-V. 149 (3)-P. 249-255.
  20. Dontenwill M.,TibiricaE., Greney H., etal.Role of imidazoline receptors in cardiovascular regulation // Am J Cardi- ol.-1994.-V.74(13)-P.3A-6A.
  21. Ernsberger P., Damon T.H.,Graff L.M., et al. Moxonidine, a centrally acting antihypertensive agent, is a selective ligand for II-imidazoline sites // J Pharmacol. Exper. Ther. - 1993. - V. 264 (1) - P. 172-182.
  22. Farsang C, Kapocsi J. Imidazoline receptors:from discovery to antihypertensive therapy (facts and doubts) // Brain Res Bull. - 1999. -V. 49 (5) -P. 317-331.
  23. Feldman L, Greney H., Monassier L., et al. Does a second generation of centrally acting antihypertensive drugs really exist? // J Auton. Nerv. Syst. - 1998. - V. 72 (2-3) - P. 94-97.
  24. Garcia-Sevilla J.A., Escriba P.V., Guimon J. Imidazoline receptors and human brain disorders // Ann N Y Acad Sci. - 1999. -V. 881 -P. 392-409.
  25. Godwin S.J., Tortelli C.F., Parkin M.L., Head G.A. Comparison of the baroreceptor-heart reflex effects of moxonidine, rilmenidine and clonidine in conscious rabbits // J. AutonNerv Syst. -1998. -V. 72 (2-3) -P. 195-204.
  26. Gomes R.E., Ernsberger P., Feinland G., Reis DJ. Rilmenidine lower arterial pressure via imidazole receptors in brainstemCl area//Eur. J.Pharmacol.-1991.-V. 195(2) -P. 181-191.
  27. Gother M., Molderings G.J. Involvement of presynaptic imidazoline receptors in the alpha 2-adrenoreceptor-independent inhibition of noradrenaline release by imidazoline derivaties // N-S Arch. Pharmacol. -1991. - V. 343 (3) - P. 271-282.
  28. Greney H., Bennai F., Molines A., et al. Isolationof a human Cerebral imidazoline-specific binding protein // Eur. J. Pharmacol. -1994. -V. 265 (1) -P. R1-R2.
  29. Guyenet P.G. Is the hypotensive effect of clonidine and related drags due to imidazoline binding sites? // Am J Physiol. - 1997. - V. 273 (5 Pt 2) - P. 1580-1584.
  30. Hauser W., Gutting J., Nguyen Т., Dominiak P. Influence of imidazolines on cathecholamine release in pithed spontaneously hypertensive rats // Ann N Y Acad Sci. - 1995.-V. 763 -P. 573-579.
  31. Head G.A., Burke S.L., Chan C.K. Central imidazoline receptors and centrally acting anti-hypertensive agents // Clin Exp Hypertens. - 1997. - V. 19 (5-6) - P. 591-605.
  32. Head G.A., Burke S.L., Chan C.K. Site and receptors in volved in the sympathoingibitory actions of rilmenidine // J.Hypertens Suppl. -1998. -V. 16 (3)-P. S7-S12.
  33. Head G.A., Chan C.K., Godwin S.J. Central cardiovas cular actions of agmatine, a putative clonidine-displacing substance, in conscious rabbits // Neurochem Int. - 1997. - V.30(l)-P.37-45.
  34. Holt A., Baker G.B. Methabolism of agmatine (clonidine-displacing substance) by diamine oxidase and possi ble implications for studies of imidazoline receptors // Prog Brain Res.-1995.-V. 106-P. 187-197.
  35. Kamisaki Y., Ishikawa Т., Takao Y. et al. Binding of [3H] p-aminoclonidine of two sites, alpha 2-adrenoceptors and imidazoline binding sites: distribution of imidazoline binding sites in rat brain // Brain Res. -1990. -V. 514 (1) -P. 15- 21.
  36. Lanier S.M., Ivkovic В., Singh I. et al. Visualization of multiple imidazoline/guanidinium-receptive sites J. Biol. Chem.-1993.-V. 268 (210)-P. 16047-16051.
  37. Lehmann J., Koenig-Berard E., Vitou P. The imidazoline-preferring receptors // Life Sci. - 1989. - V. 45 (18) - P. 1609-1615.
  38. Li.G., Regunatham S., Barrow C.J. et. al. Agmatine: an endogenous clonidine-displacing substance in the brain // Science. - 1994. - V. 263 (5149) - P. 966-969.
  39. Meeley M.P., Ernsberg P.R., Granata A.R, Reis D.J. An endogenous clonidine-displacing substance from bovine brain: receptor binding and hypotensive actions in the ventrolateral medulla // Life Sci. -1986. - V. 38 (12) - P. 1119-1126.
  40. Molderings G.J., Gothert M. Imidazoline binding sites and receptors in cardiovascular tissue // Gen Pharmacol. - 1999.-V. 32(1)-P. 17-22.
  41. Panfilov V., Morris A.D., Donelly R., Reid JL., Comperative effects of rilmenidine and atenolol on test of auto- nomic function and mental and dynamic exercise in patients with essential hypertension // J Cardiovasc Pharmacol. - 1995. - V. 26 suppl. 2 - P. 44-47.
  42. Piletz J.E. ChikkalaD.N., Ernsberger P. Comperison of the properties of agmatine and endogenous Clonidine-displacing substance at imidazoline and alpha-2 adrenergic receptors // J PharmacolExpTher.-1995.-V.272(2)-P. 581-587.
  43. Reis D.J., Regunatham S. Endogenous ligands of imidazoline receptors: classic and immunoreactive clonidine- displacing substance and agmatine // Ann N Y Acad Sci. - 1995.-V. 763 -P. 295-313.
  44. ReisD.J., Regunatham S. Agmatine: an endogenous ligand at imidazoline receptors may be a novel neurotransmitter // J Auton. Nerv Syst. -1998. -V. 72 (2-3) -P. 80-85.
  45. Reis D.J., Regunatham S. Agmatine: an endogenous ligand at imidazoline receptors is a novel neurotransmitter / / AnnN Y Acad Sci.-1999.-V. 881-P. 65-80.
  46. SannajustF., Head G.A. Involvment of imidazoline-preffering receptors in regulation of sympathetic Tone // Am J Cardiol.-1994.-V.74(13)-P.7A-19A.
  47. Schinkler E., Fink K., Kathmann M. et. al. Effects of imidazolines on noradrenaline release in brain:an investigation into their relationshipo to imidazoline, alfa 2 and H3 receptors // Neurochem Int. -1997. - V. 3 0 (1) - P. 73-83.
  48. Smitd J.F., Strayker-Boudier H.A. Regional hemodinamic effects of rilmenidine and clonidine in the conscious spontaneously hypertensive rat // Fundam Clin Pharmacol. -1991. -V. 5 (8) -P. 651-661.
  49. SunM.K., Regunathan S., Reis D.J. Cardiovascular responses to agmantine, a clonidine-displacing substance, in anesthetized rat // Clin Exp Hypertens. -1995. - V. 17 (1-2) - P. 115-128.