АНТАГОНИСТЫ КАЛЬЦИЯ И ИХ РОЛЬ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ЗАБОЛЕВАНИЙ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ (часть 2)

Аннотация В настоящем сообщении рассматриваются вопросы использования антагонистов кальция для вторичной профилактики ИБС, лечения артериальной гипертензии и нарушений ритма сердца, их кардио- и ангиопротекторное действие, способность предупреждать развитие гипертрофии левого желудочка. Обсуждаются проблемы безопасности и показания к дифференцированному применению антагонистов кальция различных групп.

Annotation The article covers calcium antagonist use for secondary prevention of CAD, hypertension management and cardiac arrhythmias. Its protective actions on heart and vessels, ability to prevent cardiac hypertrophy are also discussed. Safety issues and indications for use of different types of calcium antagonists are discussed.

Автор Кулешова, Э. В.

Номера и рубрики ВА-N11 от 25/04/1999, стр. 28-34 /.. Лекции

Предшествующая часть Кулешова, Э. В. АНТАГОНИСТЫ КАЛЬЦИЯ И ИХ РОЛЬ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ЗАБОЛЕВАНИЙ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ (часть 1). Опубликовано: ВА-N10 от 25/12/1998, стр. 50-58 /.. Лекции Излагается фармакодинамика и фармакокинетика антагонистов кальция различных групп, роль антагонистов кальция в профилактике ИБС, эффективность при лечении стабильной и нестабильной стенокардии, инфаркта миокарда и сердечной недостаточности, нарушениях ритма, показания к применению и правила выбора препаратов. Версия для печати

КАРДИОПРОТЕКТОРНОЕ И АНГИОПРОТЕКТОРНОЕ ДЕЙСТВИЕ АНТАГОНИСТОВ КАЛЬЦИЯ

Важным аспектом лечения больных ИБС является вторичная профилактика - предупреждение осложнений, таких как дестабилизация стенокардии (СТ), развитие инфаркта миокарда (ИМ) и внезапной смерти. Целый ряд положительных свойств антагонистов кальция (АК) позволяет применять их как эффективные средства для улучшения прогноза больных ИБС.

Эпидемиологические исследования, проведенные во Фремингеме, установили прямую связь между частотой сердечных сокращений (ЧСС) в покое и прогнозом заболеваний. Риск летальных исходов прямо зависит от ЧСС в покое - чем она выше, тем меньше продолжительность жизни больных [1].

Улучшение прогноза при урежении ритма может быть опосредовано рядом причин: если уменьшается ЧСС, потребность миокарда в кислороде в минуту снижается, что обеспечивает его лучшую доступность к участкам миокарда, снабжаемым пораженными коронарными артериями. Кроме того, урежение ЧСС приводит к удлинению диастолы, во время которой происходит коронарный кровоток, и увеличивается время перфузии миокарда. Увеличение миокардиального кровотока в течение каждой минуты улучшает кровоснабжение наиболее ранимых отделов миокарда - субэндокардиальных слоев.

Недигидропиридиновые АК (верапамил, дилтиазем) обладают кардиодепрессивным эффектом и урежают ЧСС. Этот эффект может быть мало выражен в состоянии покоя, но отчетлив во время физической нагрузки. Урежающие ЧСС АК влияют на преднагрузку, хотя и в меньшей степени, чем дигидропиридины, активны в предупреждении спазма коронарных артерий и оказывают антиагрегантное действие. Кардиопротекторный эффект урежающих ЧСС АК доказан в эксперименте и в клинике при предупреждении развития повторного инфаркта [2,3,4].

Влияние антагонистов кальция на гипертрофию левого желудочка

Гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) является одним из факторов, влияющих на прогноз больных не только гипертонической, но и ИБС [5]. У больных СТ с ГЛЖ потребность миокарда в кислороде возрастает из-за увеличения массы миокарда и относительного уменьшения плотности капиллярной сети. Мета-анализ, проведенный Dahlof et al. [6] показал, что АК уменьшают массу ЛЖ на 10%, а ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) - на 16%. В подавляющем большинстве случаев в анализировавшихся работах использовался нифедипин, принимаемый дважды в день.

Вместе с тем известно, что дигидропиридины короткого действия недостаточно эффективны при редукции ГЛЖ, что связывают с повторными эпизодами симпатической стимуляции [7]. В то же время при использовании нифедипина ультрадлительного действия масса левого желудочка в течение года уменьшалась на 19%, что сопоставимо с эффектом ИАПФ [8].

Антиатеросклеротическое действие антагонистов кальция

Многочисленными экспериментальными исследованиями было доказано, что АК уменьшают площадь атеросклеротического поражения [9], и, кроме того, обладают целым рядом протекторных эффектов, реализуемых посредством различных механизмов, не обязательно связанных с блокадой входа ионов кальция.

Эндотелиальная протекция может быть достигнута вследствие различных механизмов, включающих подавление синтеза эндотелина [10], снижение его вазоконстрикторного эффекта и улучшение эндотелий зависимого расслабления [11], антиоксидантным эффектом [12] и снижением внутрисосудистого давления. Все это ведет к поддержанию целостности эндотелия сосудистой стенки. АК предупреждают аномальный вазоконстрикторный эффект коронарных артерий во время физической нагрузки у больных артериальной гипертензией (АГ), что также создает предпосылки для сохранения целостности эндотелия [13].

В эксперименте показан антиоксидантный эффект АК. Нифедипин, дилтиазем, верапамил снижают активность перекисного окисления липопротеидов низкой плотности (LDL), что было установлено на основании изучения скорости образования малондиальдегида (МДА) в ответ на продукцию свободных радикалов [12], однако пока неясно, приводят ли АК к аналогичному эффекту при длительном пероральном приеме, и какое клиническое значение имеют их антиоксидантные свойства.

Существенное значение в реализации ангио- и кардиопротекторного эффекта АК имеет их антиагрегантная активность [14]. Антиагрегантное действие АК может быть связано с уменьшением ответа цитозольного Са во время активации тромбоцитов и стимуляцией выработки эндотелий зависимого расслабляющего фактора, который, в свою очередь, также обладает антиагрегантной активностью [15].

Сочетание антиагрегантной активности, антиоксидантных и ангиопротекторных свойств должно приводить к подавлению формирования атеросклеротических бляшек. Этому же способствует ингибиция тромбоцитарного фактора роста [11], уменьшение пролиферации интимы, роста и миграции ГМК, формирование эфиров холестерина, однако эти способности проявляются лишь при использовании АК в высоких концентрациях, не применяемых в клинике [16].

В проспективном многоцентровом исследовании INTACT было установлено, что длительное применение нифедипина в дозах 80-100 мг предупреждает развитие новых атеросклеротических изменений в коронарных артериях [17]. Имеются также данные о том, что АК могут усиливать эффект статинов при замедлении прогрессирования коронарного атеросклероза, независимо от изменений общего холестерина [18].

ПРИМЕНЕНИЕ АНТАГОНИСТОВ КАЛЬЦИЯ ПРИ НАРУШЕНИЯХ РИТМА

Противоаритмическим действием обладают верапамил и дилтиазем [19,20]. Верапамил относится к 4 классу антиаритмических препаратов и обладает способностью блокировать медленные Са, Са-Na и Na каналы клеточной мембраны. Он тормозит максимальную скорость деполяризации (фаза 0 потенциала действия) и уменьшает амплитуду потенциала действия (ПД) клеток с медленным ответом. К их числу относятся клетки синусного и АВ-узлов, поврежденные (гипополяризованные) волокна миокарда предсердий, желудочков и волокна Пуркинье.

Кроме того, препарат укорачивает длительность ПД клеток с медленным электрическим ответом, что обусловлено влиянием на калиевые каналы, и удлиняет эффективный рефрактерный период (ЭРП), так как инактивированные медленные каналы восстанавливаются с некоторой задержкой [21].

Верапамил угнетает физиологический и аномальный автоматизм клеток СУ и АВ-соединения, замедляет сино-атриальное (СА) и АВ-проведение возбуждения, уменьшая тем самым способность АВ-узла проводить предсердные импульсы к желудочкам, и практически не влияет на внутрипредсердную и внутрижелудочковую проводимость [19].

Основным показанием для назначения верапамила и галлапамила являются наджелудочковые артимии, и, прежде всего - приступы АВ-реципрокной тахикардии [22, 23]. У больных со скрытым или явным синдромом WPW при ортодромной тахикардии верапамил может использоваться, однако для купирования только пароксизмов с узкими комплексами QRS.

Препарат высоко эффективен для контроля частоты сердечных сокращений у больных с фибрилляцией предсердий и применяется также при лечении наджелудочковой экстрасистолии, очаговых предсердных тахикардий (нейровегетативной, симпатикотонической, постуральной) [22, 24]. Применение верапамила (особенно внутривенное) при мерцательной тахиаритмии у больных с синдромом WPW противопоказано, так как он может ускорять антероградное проведение по дополнительным путям проведения и увеличивать частоту сокращение желудочков.

С 80-х годов известна разновидность желудочковой тахикардии, чувствительной к верапамилу (идиопатическая ЖТ), при которой длительный прием препарата предупреждает рецидивы в течение нескольких лет [25]. Дилтиазем незначительно укорачивает фазу 2 ПД и общую его продолжительность. Его действие на СУ и АВ-соединение подобно действию верапамила, поэтому также, как верапамил, дилтиазем используется для лечения наджелудочковых аритмий.

ПРИМЕНЕНИЕ АНТАГОНИСТОВ КАЛЬЦИЯ ПРИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ

Основным механизмом, обеспечивающим гипотензивное действие АК, является их способность снижать периферическое сосудистое сопротивление. Современные представления о лечении АГ базируются на том, что антигипертензивные препараты должны не только обеспечивать равномерное снижение АД в течение всех суток, но и предупреждать поражение органов-мишеней и развитие осложнений, улучшая прогноз больных.

АК первого поколения (особенно дигидропиридины) приводят к быстрому и выраженному падению АД с быстрым же возвращением его к исходному уровню, что сопровождается рефлекторным возрастанием симпатической активации. Препараты пролонгированного действия - медленно высвобождающиеся формы нифедипина, верапамила и дилтиазема и дигидропиридиновые производные второго (фелодипин) и третьего поколения (амлодипин), обладающие длительным периодом полувыведения, позволяют избежать побочных эффектов, свойственных АК первого поколения [26].

Медленно высвобождающийся верапамил обеспечивает гипотензивный эффект в течение 24 часов. Учитывая угнетающее действие верапамила на СУ, его можно успешно применять у больных с гиперкинетическим типом кровообращения, если имеются противопоказания к назначению бета-адреноблокаторов [27].

Дилтиазем может улучшать функцию почек у больных с гипертонической нефропатией; он не снижает почечный кровоток [28]. При длительном приеме не наблюдается влияния на содержание электролитов, глюкозы и липидов сыворотки крови. Нифедипин в виде длительно высвобождающихся форм является эффективным средством при лечении умеренной гипертензии и не приводит к значимой тахикардии, однако может вызывать диуретический, натрий- и калийуретический эффект и повышение уровня мочевой кислоты [26].

В многоцентровых исследованиях было показано, что гипотензивный эффект амлодипина, относящегося к препаратам ультрадлительного действия, не уступает таковому атенолола, гипотиазида и капотена. Он не вызывает рефлекторной тахикардии [29].

Уменьшение массы левого желудочка является одной из задач при лечении пациентов с АГ. При длительной эффективной гипотензивной терапии ГЛЖ претерпевает обратное развитие, если одновременно не стимулируются факторы роста. При этом препараты, используемые при лечении гипертензии, не должны вызывать электролитных нарушений, стимулировать или усугублять инсулинорезистентность, повышать симпатическую активность.

Такие препараты, как дигидропиридиновые производные длительного и ультрадлительного действия, особенно в сочетании с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, которые обеспечивают равномерное снижение АД в течение суток, увеличивают податливость крупных артерий и предупреждают активацию ростовых факторов, и являются средствами выбора при лечении больных АГ с ГЛЖ.

БЕЗОПАСНОСТЬ АНТАГОНИСТОВ КАЛЬЦИЯ

В 1995-1996 г. было опубликовано несколько сообщений [30, 31, 32, 33 ], в которых говорилось о том, что использование коротко действующих дигидропиридинов, особенно нифедипина, может увеличивать риск развития злокачественных опухолей, ИМ и смерти у больных АГ, лиц, перенесших ИМ и страдающих СТ как стабильного, так и нестабильного течения. Возможность подобных осложнений предполагалась и при применении других АК. Все три публикации имели существенные ограничения, а в одной из них была выявлена методическая ошибка при анализе данных [31].

В исследовании Psaty [33] 1730 больных получали короткодействующие дигидропиридины в сочетании с диуретиками или без них, что ассоциировало с 58-70% возрастанием риска развития ИМ. Чем более высокими были дозы, тем больше увеличивался риск. Ограничением этого исследования было то, что исследования, основанные на сравнении случаев, как бы тщательно они не выполнялись, отражают субъективные склонности к назначению препаратов.

Больные АГ могли получать АК в связи с ИБС, которая сама по себе повышает риск неблагоприятного исхода. Кроме того, использовались быстро высвобождающиеся формы. Несмотря на предписание принимать препараты 3-4 раза в день, большинство больных принимали их 1-2 раза в день, провоцируя рефлекторную тахикардию, которая является дополнительным фактором риска неблагоприятного исхода.

Furberg [31] на основании мета-анализа результатов нескольких многоцентровых исследований заключил, что коротко действующие дигидропиридины с увеличением дозы достоверно повышают риск смерти у больных острыми формами ИБС: при использовании дозы 30-50 мг/сут относительный риск составлял 1,06, при дозе 60 мг/сут - 1,18 и при дозе 80 мг/сут- 2,83. Однако мета-анализ включал данные не всех исследований, при этом основным материалом явились трайлы, включавшие больных с высоким риском смерти.

Неадекватно оценивалась также статистическая достоверность и неправильно суммировалось количество больных, упоминавшихся в предшествующих трайлах. При скорректированных данных оказалось, что риск смерти недостоверно отличается от такового в группе сравнения при применении коринфара в дозах 30-60 мг/сут [34].

Pahor et al. [35] связывали повышенный риск желудочно-кишечных кровотечений у лиц пожилого возраста, по сравнению с больными АГ, леченными бета-блокаторами или ИАПФ, с антиагрегантным действием АК. Согласно данным, приводимым авторами, частота кровотечений была больше у больных, получавших коротко действующие АК. Однако результаты этого наблюдения также должны интерпретироваться с осторожностью. Нет сведений о длительности и деталях лечения, данных о том, что больные получали АК непосредственно перед желудочным кровотечением.

Установлено, что ионы Са играют существенную роль в процессах клеточной дифференциации и апоптоза или программируемой клеточной смерти. Апоптоз - составная часть эмбриогенеза, инволюции органов, защиты организма против аутоиммунных процессов, рака, ишемии и атеросклероза, он принимает участие в дегенеративных процессах при старении [32, 36, 37].

Теоретически, АК, влияя на апоптоз, могут снижать естественную устойчивость организма к росту и распространению опухолевых клеток, в связи с чем Pahor с соавт. [32] выдвинули предположение, что АК при длительном лечении могут увеличивать риск развития рака. Данными для такого предположения послужили результаты анализа лечения АГ госпитализированных больных пожилого возраста (средний возраст к началу наблюдения - 77.8 лет). Однако лишь незначительная часть пациентов получала АК в виде монотерапии, характер терапии оценивался однократно только в начале наблюдения, не учитывались изменения терапии в процессе лечения.

Поскольку больные с заболеваниями сердечно-сосудистой системы госпитализируются значительно чаще, чем лица без аналогичных заболеваний, вероятность выявления опухоли в стационарах значительно выше, чем в амбулаторных условиях. Наконец, у наблюдавшихся больных были диагностированы различные виды опухолей, имеющих различный патогенез, что не позволяет однозначно оценивать применение АК как триггерный механизм канцерогенеза. Проведенные в последние годы эпидемиологические исследования Olsen [38] и данные кооперативного исследования STEPHY-II [39] также показали, что применение АК в течение трех лет не увеличивало риск развития опухолей у пожилых людей.

Большой клинический опыт многоцентровых исследований подтверждает отсутствие тяжелых осложнений при многомесячном использовании длительно действующих дигидропиридинов и АК, урежающих ЧСС [40, 41, 21]. Что касается дигидропиридинов короткого действия, то, несмотря на критическое отношение к результатам мета-анализа Furberg с соавт. [31], общепринятым в настоящее время является представление, что коринфар короткого действия при использовании в больших дозах (более 60 мг в сут) может приводить к ухудшению течения ИБС, и по возможности должен заменяться препаратами с длительным периодом полужизни.

В опытах на животных была установлена эмбриотоксичность дилтиазема и большинства АК дигидропиридинового ряда. При длительной терапии дилтиаземом, нифедипином и фелодипином в ранние сроки беременности описаны случаи внутриутробной гибели плода и аномалии развития скелета у новорожденных. Поэтому дилтиазем и все дигидропиридиновые производные первого и второго поколения противопоказаны в любые сроки беременности [42, 43].

В то же время верапамил и амлодипин в эксперименте и клинических испытаниях не оказывали неблагоприятного влияния на плод [44], однако опыт их использования у беременных недостаточно велик, чтобы можно было рекомендовать эти препараты для широкого применения. Во всяком случае беременность не относится к абсолютным противопоказаниям для назначения амлодипина и верапамила, однако по возможности следует избегать их применения в первом триместре беременности.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, антагонисты кальция являются гетерогенной группой соединений, обладающих разнообразными фармакологическими эффектами, благодаря чему они относятся к наиболее распространенным препаратам при лечении заболеваний сердечно-сосудистой системы. Различия в свойствах препаратов и их особенности должны учитываться при их назначении больным с различными патологическими состояниями. При длительной терапии отдается предпочтение препаратам пролонгированного действия, так как они обладают менее выраженными побочными эффектами. Показания к применению различных антагонистов кальция каждой из групп представлены в таблице 1.

Таблица 1.

Показания к применению антагонистов кальция

ЛИТЕРАТУРА

1. Pepine CJ. The role of calcium antagonists in ischaemic heart disease. Eur Heart J 1995;v 16 (Suppl H),19-24.

2. Gibson RS, Boden WE, Theroux P et al. Diltiasem and reinfarction in patients with non-Q wave myocardial infarction. N Engl J Med 1986;315:423-9.

3. Multicenter Diltiazem Postinfarction Trial Research Group. The effect of diltiazem on mortality and reinfarction after myocardial infarction. N Engl J Med 1988;319:385-92.

4. Vaage -Nilsen M,Rasmussen V, Hollaender NH et al. Danish Study Group of Verapamil in Myocardial Infarction. Prevalence of transient myocardial ischaemia during the first year after myocardial infarction. Effect of treatment with verapamil. Eur Heart J 1992;13:666-67.

5. Levy D, Garrison R, Savage D. et al. Prognostic implications of echocardiographically determined left ventricular mass in the Framingam Heart Study. New Engl J Med 1990;322:1561-1566.

6. Dahlof B, Pennert K, HanssonL. Reversal of the left ventricular hypertrophy in hypertensive patients. A meta-analysis of 109 treatment studies. Am J Hypertens 1992;5:95-100.

7. Leenen FHH,Holliwell DL. Antihypertensive effect of felodipine associated with persistent sympathetic activation end minimal regression of left ventricular hypertrophy. Am J Cardiol 1992;69:639-45.

8. Phillips RA,Ardeljan M, Shimabukuro S et al. Normalization of left ventricular mass and associated changes in neurohormones and natriuretic peptide after 1 year of sustained nifedipine therapy for severe hypertension. J Am Coll Card 1991;17:1595-1602.

9. Weinstein DB. Antiatherogenic potential of calcium antagonists. J Cardiovasc Pharmacol 1988;12:S29-35

10. Liu JJ, Casley D, Woita J et al. Reduction of endotelin levels by dihydropyridine calcium antagonist nisoldipine and a "natural factor" in cultured human endothelial cells. J Hypertens 1993;11:977-82.

11. Luscher TF, Yang Z. Calcium antagonists and ACEinhibitors. Effect on endothelium and vascular smooth muscle. Drugs 1993;46(Suppl 2):121-32.

12. Mak IT, Weglicki WB. Comparative antioxidant activities of propranolol, nifedipine, verapamil and diltiazem against sarcolemmal membrane lipid peroxidation. Curc Res 1990;66:1449-52.

13. Frielingsdorf J, Seiler C, Kaufman P et al. Normalization of abnormal coronary vasomotion by calcium antagonists in patients with hypertension. Circulation 1996;93:1380-87.

14. Wallen NH, Held C, Rehnquist N, Hiemdahl P. Platelet aggregability in vivo is attenuated by verapamil but not by metoprolol in patients with stable angina pectoris Am J Am J Cardiol 1995;75:1-6.

15. Berkels R, Klaus W, Boller M, Rosen R. The calcium modulator nifedipine exerts its antiaggregatory property via a nitric oxide mediated process. Thromb Haemost 1994;72:309-12

16. Opie LH. Calcium channel antagonists .Part YIII.Current developments. In: Clinical Use of Calcium Channel Antagonist Drugs, Second ed.Boston: Kluwer Academic Publishers,1990;335:1109-13.

17. LichtlenPR, Hugenholtz PG, Raffenbeul W. et al. Retardation of coronary artery disease in man by the calcium channel blocker nifedipine. Results of INTACT (International Nifedipine Trial on Antiatherosclerotic Therapy) Lancet 1990; 35:1109-13.

18. Jukema JW, Zwinderman AH, Van Boven AJ et al. for REGRESS study group(Abstr).Circulation 1995;92(Suppl 1):I-197.

19. Opie L. Calcium channel antagonists: part III: Use and comparative efficacy in hypertension and supraventricular arrythmias. Minor indications. In: LH Opie ed. Clinical use of calcium channel antagonist drugs. 2nd ed. Boston, Dordrecht, London : Kluwer Acad. Publishers:1990.

20. Roth A.,Harrison E., Mitani et al. Efficacy and safety medium- and high-dose diltiasem alone and in combination with digoxin for control of heart rate at rest and during exercise in patients with chronic atrial fibrillation . Circulation 1986;73:316-324.

21. Vaughan-Williams EM. A classifications of anthiarrhythmic actions ressessed after a decade of new drugs . J Clin Pharmacol 1984;24:129-13

22. Кушаковский М.С. Аритмии сердца. Л.1998 .

23. Hamer A.,Peter Th.,Mandel W. Atrioventricular node re-entry: intravenous verapamil as a method of definning multiple electrophysiologic types. Amer Heart J 1983;105:629-642.

24. Cobbe SM. Using the right drug. A teratment algorithm for atrial fibrillation. Eur Heart J 1997;18(Suppl C), C33-C39.

25. Belhassen B., Glick A, Lamiado Sh. Comparative clinical and electrophysiologic effects of adenosine triphosphate and verapamil on paroxysmal reciprocal junctional tachycardia. Circulation 1988; 77:795- 805.

26. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Антагонисты кальция. М., 1997.

27. Cox J, O Boyle C, Mee F et al. The antihypertensive efficacy of verapamil in the eldery evaluated by ambulatory blood pressure measurement J Hum Hypertens 1988;2:41-47.

28. Pozet N, Brasier J, Aissa A et al. Pharmacokinetics of diltiazem in severe renal failure. Eur J Clin Pharmacol. 1983;24:635-638.

29. Abernethy D, Gytkowska J, Lambert M. Amlodipine in eldery hypertensive patients: Pharmacokinetics and pharmacrodynamics. J Cardiovasc Pharmacol 1988;12(Suppl7): S67-71

30. Furberg CD, Pahor M, Psaty BM. The unnecessary controversy. Eur Heart J 1996; 17:1142-1147.

31. Furberg CD, Psaty BM , Meyer JV Dose-related increase in mortality in patients with coronary artery disease. Circulation 1995;92:1326-31.

32. Pahor M,Guralnik JM, Salive ME et al. Do calcium channel blockers increase risk of cancer? Am J Hypertens 1996;9:695-699.

33. Psaty BM, Heckbert SR, Koepsell TD et al. The risk of myocardial infarction assocoated with antihypertensive drug therapies. JAMA 1995;274:620-625

34. Messerli FH. Safety of calcium antagonists :dissecting the evidence. Am J Cardiol 1996;78(suppl 9A):10-23.

35. Pahor M, Guralnik JM,Furberg CD et al. Risk of gastrointestinal haemorrage with calcium antagonists in hypertensive patients over 67 years old. Lancet 1996; 347;1061-65.

36. Carson DA, Ribeiro JM.Apoptosis and disease. Lancet 1993;341:1251-54.

37. Martin SJ, Green DR. Apoptosis and cancer: the failure of controls on cell survival. Crit Rev Oncol Hematol 1995;18:137-53.

38. Olsen JH, Sorensen HT, Friis S. Et al. Cancer in users of calcium blockers. XIX Congr Eur Soc Card. Stockholm,1997. No 3034.

39. Trenkwalder P. Treatment with calcium channel blockers does not increased the risk of fatal and non-fatal cancer in an eldery European population: results from STEPHY-II. XIX Congr Eur Soc Card. Stockholm,1997. No 2084.

40. Cohn IN,Ziesche SM,Larrye EL Anderson GF and The V-He-FT Study Group. Effect of felodipine on short-term exercise and neurohormone and long-term mortality in heart failure: Results of V-HeFT YIII. Circulation 1995;92:I-143.

41. Packer M,Nicod P, Khandheria BR et al. Randomised, multicentre, double-blind, placebo-controlled evaluation of amlodipine in patients with mild to moderate heart failure. J Am Coll Cardiol 1991;17:274A.

42. Svensson A. Hypertension in pregnancy. Clin Exp Hypertension 1993;15:1353-1361.

43. Lowe SA,Rubin PC. The pharmacological management of hypertension in pregnancy J Hypertension 1992;10:201-207.

44. Pipkin FB. The hypertensive disorders of pregnancy. Br Med J 1995;311:609-613.