ПЕРОРАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ МАГНИЯ ПРИ ОСТРОМ ИНФАРКТЕ МИОКАРДА: ВЛИЯНИЕ НА ТЕЧЕНИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И РАЗВИТИЕ АРИТМИЙ

Ключевые слова
острый инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, желудочковая экстрасистолия, желудочковая экстрасистолия

Key words
acute myocardial infarction, heart failure, ventricular premature beats, Magne-B6, ventricular premature complexes


Аннотация
Лечение острого инфаркта миокарда пероральным препаратом магния в первые 10 суток привело к снижению числа желудочковых экстрасистол и уменьшению степени выраженности сердечной недостаточности.

Annotation
Treatment of acute myocardial infarction with peroral magnesium during first 10 days led to reduction of ventricular premature complexes and decrease of heart failure.


Автор
Рагозина, Н. П., Чурин, К. В., Чурина, С. К.

Номера и рубрики
ВА-N19 от 28/07/2000, стр. 23-28 /.. Оригинальные исследования


К концу 90-х годов опубликованы результаты ряда исследований [1, 2, 4, 7-9, 11, 18, 20-25, 29, 30-32], в которых оценивалась эффективность препаратов магния у больных с подозрением на острый инфаркт миокарда (ОИМ). Во многих из них продемонстрировано уменьшение числа нарушений ритма [4, 7, 9, 18, 21-24, 28], степени выраженности сердечной недостаточности [22, 25, 28, 31, 32] и снижение смертности [20, 27-32] у больных, получавших магний.

Авторы всех опубликованных ранее исследований использовали сходные протоколы введения препаратов магния - внутривенную инфузию его солей (хлорида или сульфата) в первые 24-48 часов с момента госпитализации.

Между тем, дефицит внутриклеточного магния, остро развивающийся с первых часов ОИМ, не исчерпывается этим сроком, а сохраняется до 10-12 суток. Поэтому представляется целесообразным продление срока лечения препаратами магния до конца острой стадии заболевания. Задачей настоящего исследования была оценка эффективности перорального препарата магния Magne-B6® (Sanofi, Франция), назначаемого на протяжении 10 суток у больных с подтвержденным ОИМ.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

В исследование включались больные из числа последовательно поступивших в блок интенсивной терапии (БИТ) Псковской городской больницы с апреля 1998 по май 1999 года с подозрением на ОИМ. Критериями для включения в исследование являлись:

1. Типичные ангинозные боли продолжительностью не менее 30 минут, развившиеся не ранее, чем за 8 часов до рандомизации.

2. Изменения ЭКГ:

В исследование не включались больные с почечной недостаточностью в анамнезе или уже включенные в другие исследования.

Из 126 больных, соответствующих критериям включения, 63 человека составили группу получающих магний и 63 - группу контроля. Контрольная группа препаратов магния, в том числе его парентеральных форм, не получала. Критерием подтверждения диагноза ОИМ являлось наличие не менее 2 из 3 признаков: а) наличие ангинозных болей длительностью не менее 30 минут; б) закономерная ЭКГ- динамика инфаркта; в) подъем уровня КФК и/или ЛДГ сыворотки крови не менее чем в 2 раза по сравнению с верхней границей нормы.

По окончании исследования 11 человек (7 из группы лечения и 4 из контрольной группы) были исключены из анализа в связи с тем, что у них не подтвердился диагноз ОИМ. Больные, составившие группу лечения, получали препарат Magne-B6 по 10 мл 3 раза в день в суточной дозе 30 мл питьевого раствора (300 мг Mg2+) в течение первых 10 суток заболевания. За исключением Magne-B6, терапия проводилась по общепринятым традициям лечения ОИМ с учетом индивидуальных показаний и существенно не различалась в обеих группах.

Всем больным, включенным в исследование, регистрировались исходная ЭКГ в 12 стандартных отведениях, АД по методу Короткова, производилось взятие крови из вены для определения концентрации магния сыворотки крови. В первые 2-е суток осуществлялось непрерывное мониторирование сердечного ритма. ЭКГ повторно регистрировалось не менее 4 раз за время наблюдения (обычно на 2-е сутки, в день перевода из БИТ, на 7 и 10 сутки). Содержание Mg2+ сыворотки крови повторно определялось на 10 сутки.

Дважды - в день госпитализации и через 10 суток - определялась суточная экскреция магния с мочой. Степень выраженности сердечной недостаточности оценивалась по классификации Killip при поступлении, в конце периода лечения и на момент выписки. Кроме того, в последних двух точках определялись различия степени сердечной недостаточности с использованием критериев «улучшение», «без изменений» и «ухудшение», оба раза в сравнении с моментом рандомизации (на основании оценки данных Эхо-КГ).

Эхо-КГ выполнялось всем больным к концу пребывания в БИТ (обычно на 4-5 сутки) и 53 больным (29 из группы лечения и 24 из контрольной группы) - повторно к началу подострой стадии инфаркта (в среднем на 12-13 сутки). При выполнении ЭХО-КГ оценивалась систолическая функция левого желудочка, за показатель которой принималась величина фракции выброса левого желудочка, рассчитанная по Teicholtz.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Клиническая характеристика больных представлена в табл. 1.

Таблица 1.

Клиническая характеристика больных

Признаки Группа лечения N=56 Группа контроля N=59 p
Возраст, лет (m±SD) 61,3±19,4 60,8±10,8 NS
Cтарше 70 лет 10 (17,9%) 12 (20,3%) NS
Мужчины 38 (67,9%) 38 (64,4%) NS
АНАМНЕЗ:
Сенокардия 22 (39,2%) 25 (42,4%) NS
Ифаркт миокарда 16 (28,6%) 13 (22,0%) NS
Артериальная гипертензия 32 (57,1%) 36 (61,0%) NS
Сахарный диабет 10 (17,9%) 8 (13,6%) NS
Курение 32 (57,1%) 37 (62,7%) NS
Гиперхолестеринемия 28 (50%) 28 (47,4%) NS
Избыточный вес 17 (30,4%) 15 (25,4%) NS
Серд. недостаточность 7 (12,5%) 10 (16,95%) NS
Эпизоды нарушений ритма 8 (14,3%) 9 (15,25%) NS
Инсульт или транзиторные атаки 3 (5,4%) 4 (6,8%) NS
СОСТОЯНИЕ ПРИ ПОСТУПЛЕНИИ:
Класс СН по Killip: 1 43 (76,8%) 50 (84,7%) NS
2 11 (19,6%) 8 (13,6%) NS
3 2 (3,57%) 1 (1,7%) NS
4 0 2 (3,4%) NS
Рефлекторный коллапс 7 (12,5%) 11 (18,6%) NS
Истинный кардиогенный шок 0 2 (3,4%) NS
Аритмии:  
синусовая тахикардия 25 (44,6%) 31 (52,5%) NS
ЖЭС 3-5 градации по Lawn 9 (16,1%) 12 (20,3%) NS
ЖТ 3 (5,4%) 2 (3,4%) NS
ФЖ 2 (3,57%) 3 (5,1%) NS
Фибрилляция-трепетание предсердий 9 (16,1%) 6 (10,2%) NS
Брадисистолия (СА или АВ блокада) 4 (7,1%) 4 (6,8%) NS
Время до рандомизации (m±SD) 2,79±1,92 3,0±2,12 NS
ИНФАРКТ МИОКАРДА:
C патологическим Q 41 (73,2%) 49 (83,1%) NS
Без Q 15 (26,8%) 10 (16,9%) NS
Передний 32 (57,1%) 36 (61,0%) NS
Боковой 22 (39,3%) 27 (45,8%) NS
Нижний 15 (26,8%) 16 (27,1%) NS
Задний 4 (7,1%) 3 (5,1%) NS
Правого желудочка 3 (5,3%) 3 (5,1%) NS
Неуточненной локализации 2 (3,6%) 0 NS
Примечание: NS - расхождение статистически недостоверно.

Как видно из таблицы, больные обеих групп были сопоставимы по полу, возрасту, сопутствующей патологии, клиническим проявлениям заболевания на момент рандомизации, а также по методам лечения больных (табл. 2).

Таблица 2.

Сравнительная характеристика методов лечения в двух группах больных

Методы лечения Группа лечения, N=56 Группа контроля, N=59 p
Системный тромболизис 28 (50%) 26 (44,1%) NS
Дезагреганты 56 (100%) 58 (98,3%) NS
Гепарин 54 (96,4%) 59 (100%) NS
Нитраты 53 (94,6%) 55 (93,2%) NS
В-адреноблокаторы 32 (57,1%) 25 (42,3%) NS
Ингибиторы АПФ 50 (89,3%) 48 (81,4%) NS
Антагонитсы кальция 8 (14,3%) 12 (20,3%) NS
Диуретики 17 (30,4%) 20 (33,9%) NS
Атропинсодержащие 4 (7,1%) 6 (10,2%) NS
Временная ЭКС 0 2 (3,4%) NS
ЭИТ 2 (3,57%) 4 (6,8%) NS
Примечание: NS - различие статистически недостоверно.

Данные о течении заболевания представлены в табл. 3. Между группами не отмечено существенных различий по частоте реперфузионных нарушений ритма, предсердных тахиаритмий и блокад сердца, однако в группе больных, получавших Magne-B6, выявлена достоверно меньшая частота желудочковых экстрасистол высоких градаций (19.6 % в группе лечения против 39.0% в группе контроля, р<0.01).

Таблица 3.

Осложнения острого инфаркта миокарда у больных, получавших и не получавших Магне-В6

Осложнения ОИМ Группа лечения Группа контроля р
Нарушения ритма (за период госпитализации)
- реперфузионные аритмии 5 (8,9%) 6 (10,2%) NS
- ЖЭС 3-5 градации по Lawn 11 (19,6%) 23 (39,0%) <0,01
- ЖТ 3 (5,4%) 2 (3,4%) NS
- ФЖ 2 (3,57%) 3 (5,1%) NS
- Фибрилляция-трепетание предсердий 11 (19,6%) 8 (13,6%) NS
- АВ блокады 2-3 степени 4 (7,1%) 4 (6,8%) NS
- СА блокады 2-3 степени 1 (1,8%) 2 (3,4%) NS
Ранняя постинфарктная стенокардия 5 (8,9%) 7 (11,9%) NS
Артериальная гипотензия любого генеза 13 (23,2%) 9 (15,3%) NS
Истинный кардиогенный шок 1 (1,8%) 2 (3,4%) NS
Синдром малого выброса 3 (5,4%) 3 (5,1%) NS
ТЭЛА 1 (1,8%) 0 NS
Аневризма сердца 2 (3,6%) 4 (6,8%) NS
Рецидив ОИМ 4 (7,1%) 3 (5,1%) NS
Утяжеление сердечной недостаточности
- за период лечения 8 (14,3%) 19 (32,2%) <0,01
- за время госпитализации 8 (14,3%) 17 (31,5%) <0,01
Психозы 0 3 (5,1%) NS

Различий по частоте встречаемости желудочковой тахикардии (ЖТ) и фибрилляции желудочков (ФЖ) выявлено не было. Не было обнаружено какого либо влияния терапии Magne-B6 на число случаев ранней постинфарктной стенокардии и рецидивов инфаркта. Имелась тенденция к учащению случаев артериальной гипотензии в группе лечения (21.4%) против группы контроля (15.3%), но это различие не являлось статистически достоверным (р>0.05).

Достоверные различия в двух группах наблюдались по степени выраженности сердечной недостаточности при лечении Magne-B6. По данным клинического наблюдения, в группе контроля утяжеление сердечной недостаточности отмечалось почти в 29% случаев, в то время как в группе больных, получавших Magne-B6, - лишь в 14.3% случаев (р<0.05). Результаты ЭХО-КГ (табл. 4) подтвердили эту закономерность: ФВ в группе лечения составляла 57.4±14.7%, а в группе контроля - 49.1±12.7%.

Таблица 4.

Результаты эхокардиографического исследований в двух группах больных острым инфарктом миокарда, получавших и не получавших Магне-В6

Результаты Эхо-КГ Группа лечения Группа контроля р
N 56 59 NS
Срок выполнения ЭХО-КГ 4 (3-5) 4 (3-5) NS
ФВ, % 52,2±18,9 46,3±15,4 <0,05
ВФ менее 40% 12(21,4%) 15(25,4%) NS
N 29 24 NS
Срок выполнения ЭХО-КГ 12 (8-20) 13 (8-23) NS
ФВ,% 57,4±14,7 49,1±12,7 <0,05
ФВ менее 40% 5 (17,2%) 4 (16,7%) NS

Группы существенно не различались по уровню смертности (табл. 5), хотя малое число наблюдений не позволяет сделать выводы о статистической значимости полученных данных. Переносимость препарата Magne-B6 была хорошей: случаев аллергических реакций и выраженной гипотензии на прием препарата не отмечалось. У одного больного имели место умеренно выраженные диспептические явления, не потребовавшие специального лечения и спонтанно прошедшие после прекращения приема препарата.

Таблица 5.

Смертельные исходы при остром инфаркте миокарда в группах сравнения

Смертельные исходы Группа лечения Группа контроля
Смертность,% 10,7 11,9
Число смертельных исходов:
- за период лечения 6 5
- за время госпитализации 6 7
Причины смерти:    
- ФЖ 0 2
- кардиогенный шок 1 2
- электромеханическая диссоциация 2 1
- асистолия 1 1
- разрыв миокарда 2 1
- нарастающая сердечная недостаточность 0 1

К настоящему времени литературные данные о влиянии лечения препаратами магния на течение и прогноз ОИМ противоречивы. В некоторых исследованиях [20, 27-32] отмечено существенное снижение смертности от инфаркта у больных, получавших магний, в течение одного месяца и одного года после лечения. Ряд авторов [4, 9, 18, 21-24, 28, 29] отмечают достоверное уменьшение частоты нарушений ритма и снижение степени выраженности сердечной недостаточности [22, 25, 28, 31, 32].

В других же исследованиях [1, 2, 15, 16], в том числе и самом большом из проводившихся до сих пор - ISIS-4 [15, 16] - доказательств какого-либо положительного эффекта от препаратов магния у больных ОИМ получено не было. Большинство исследователей [3, 4, 11, 12, 19, 26, 29, 30] считают, что степень эффективности магния при ОИМ тем выше, чем раньше начато лечение. Получены многочисленные доказательства положительного действия магния на течение реперфузионного периода [5, 8, 9, 14, 17].

Ряд авторов считает, что протекторное действие магния в отношении реперфузионного синдрома связано с основным механизмом действия при ОИМ. Однако доказано, что дефицит клеточного магния при инфаркте миокарда разрешается лишь к концу острой стадии заболевания, поэтому длительное назначение пероральных препаратов магния, эффективность которых была подтверждена в отношении больных с артериальной гипертензией и застойной сердечной недостаточностью [6, 10, 13], может быть полезным и для больных ОИМ.

Для проверки этого предположения и было предпринято настоящее исследование, протокол которого предполагал заведомо отсроченное (по отношению к моменту наступления реперфузии) начало действия препарата. Контингент больных нашего исследования существенно не отличался от проводимых ранее. Число больных, получавших тромболитическую терапию, в настоящем исследовании было выше, чем в большинстве предыдущих (46.9%) - хотя и не достигало уровня ISIS-4 (70%).

В предшествующих исследованиях у больных, получающих тромболитики, не было обнаружено какого-либо положительного влияния магния на течение ОИМ. Считалось, что возможные его эффекты нивелируются более мощным действием тромболитических препаратов. В настоящем исследовании раздельная оценка лечения Магне-В6 среди получавших и не получавших тромболитики не проводилась из-за относительно небольшого числа наблюдений. В целом же в группе лечения существенно реже встречались ЖЭС высоких градаций по сравнению с контрольной группой (19.6% против 35.5%; р<0.01).

Достоверных различий между группами по частоте желудочковой тахикардии, фибрилляция желудочков, предсердных тахиаритмий и блокад сердца выявлено не было. Характерно, что число реперфузионных нарушений ритма не различалось в обеих группах, то есть положительное противоаритмическое действие магния не исчерпывается первыми часами заболевания.

Достоверно меньше была также степень выраженности сердечной недостаточности в группе больных, получавших Magne-В6 (повышение класса сердечной недостаточности по Killip у 28.8% б-х, не получавших Magne-B6, против 14.7% в группе лечения; р<0.05), что подтверждено результатами Эхо-КГ (ФВ=57.4±14.7% в группе лечения против 49.1±12.7% в группе контроля; р<0.05)

ВЫВОДЫ

Терапия препаратами магния на протяжении всей острой стадии инфаркта миокарда приводит к уменьшению выраженности сердечной недостаточности и снижению числа потенциально опасных ЖЭС высоких градаций, являясь при этом безопасным и хорошо переносимым методом.

ЛИТЕРАТУРА

1. С.И.Явелов, О.В.Аверков и др. Внутривенная инфузия сульфата магния не влияет на летальность больных с подозрением на ОИМ в период госпитализации. Кардиология 1996; 8: 54-56.

2. И.С.Явелов, И.И.Сметанина, О.В.Аверков, Н.А.Грацианский. Влияние внутривенной инфузии сульфата магния на общую систолическую функцию левого желудочка и клинические проявления сердечной недостаточности у больных с подозрением на ОИМ. Результаты двойного слепого плацебо-контролируемого исследованияю Кардиология 1996; 9: 28-39.

3 Antman E.M. Randomized Trials of Magnesium in Acute Myocardial Infarction: Big Number Do Not Tell The Whole Story. Am. J. Cardiol. 1995; 75: 391-393.

4. Bhargava B., Chandra S., Agarval V.V. et al. Adjunctive Magnesium therapy in acute myocardial infarction. Int. J. Cardiol. 1995; 52/2: 95-99.

5. Barros L.F.M., Chagas A.C.P., da Lus P.L., Pileggi F. Magnesium treatment of acute myocardial infarction: effects on necrosis in an occlusion/reperfusion dog model. Int.J.Cardiol. 1995; 48: 3-9

6. Bashir Y., Sneddon J.F., Staunton A. et al. Effects of MgCl2 replacement in chronic heart failure: a randomized placebo-controlled trial. Circ. 1991; 84 (suppl.2): 58.

7. Ceremuzynski L., Jurgel R., Kulacowski P., Gebalska J. Treatment arrhythmias in acute myocardial infarction are prevented by intravenous magnesium sulfate. Am. Heart J. 1989; 118: 1333-1334.

8. Chang M., Varghese P.J., Downey J., Bloom S. Magnesium defitiency and MI size in the dogs. J.Am.Coll.Cardiol. 1985; 5: 285-289.

9. Christensen C.W., ReiderM.A., Silverstein E.L., Gencheff N.E. Magnesium sulfate redused MI size when administered prior but not after coronary reperfusion in a canine model. Circ. 1995; 92: 2617-2621

10. Douban S., Brodsky M.A., Wang D.D., Wang R. Significance of Magnesium in congestive heart failure. Am. J. Cardiol. 1996; 132/2: 664-671.

11. Feldstedt M., Boesgaard S., Bouchelouche P. et al. Magnesium substitution in acute myocardial infarction syndromes. Eur. Heart J. 1991; 12: 1215-1218.

12. Flather M., Pipilis A., Collins R. et al. Randomized controlled trial of oral captoprile, of oral mononitrate and intravenous magnesium sulfate, started early in acute myocardial infarction: safety and haemodynamic effects/ Eur/ Heart J., 1994; 15/5: 608-619.

13. Gottlieb S.S., Fisher M.L., Krichter C. et al. Is oral Magnesium replacement antiarrhythmic in parients with congestive heart failure? J.Am.Coll.Cardiol. 1993; 21: 336A.

14. Her W.R., Schlossberg M.L., McMurdy K.S. et al. Timing of magnesium therapy affects experimental infarct size. Circ. 1995; 92: 2622-2626.

15. ISIS-4. Circulation 1994; 89: 445.

16. ISIS-4: a randomized factoral trial assessing early oral captoprile, oral mononitrate and intravenous magnesium sulfate in 58080 patients with suspected acute myocardial infarction. Lancet 1995; 354: 669-6852.

17. Lepor J., Kloner R.A. An experimental model examining the role of magnesium in the therapy of acute myocardial infarction. Am.J.Cardiol. 1995; 75: 1292-1293.

18. Morton B.S., Nair R.C., Smith F.M. et al. Magnesium therapy in acute myocardial infarction - a double-mint study. Magnesium 1984; 3: 346-352.

19. Rabbani L.E., Antman E.M. The role of magnesium therapy in acute myocardial infarction/ Clin. Cardiol. 1996; 19/11: 841-844.

20. Rasmussen H.S., Gronbaek M., Cintin C. et al. One- year death rate in 270 patients with suspected acute myocardial infarction, initially treated with magnesium or placebo. Clin. Cardiol. 1988; 11: 377-381.

21. Rasmussen H.S., Larsen O.G., Meirer K., Larsen J. Hemodynamic Effects of Intravenously Administrated Magnesium in Patients With Ischemic Cardiac Disease. Clin. Cardiol. 1988; 11: 824-828.

22. Rasmussen H.S., McNair P., Goransson L. et al. Magnesium Defitiency in Patients With Ischemis Heart Disease With and Without Acute Myocardialk Infarction Uncovered by an Inrtavenous Loading Test. Arch. Intern. Med. 1988; 148: 329-332.

23. Rasmussen H.S., Norregard P., Lindeneg O. et al. Intravenous Magnesium in acute myocardial infarction. Lancet 1986; 1: 234-236.

24. Rasmussen H.S., Suenson M., McNair P. Et al. Magnesium Infusion Redused the Incidence of Arrhythmias in Acute Myocardial Infarction. A Double-Blind Placebo-Controlled Study. Clin. Cardiol. 1987; 10: 351-356.

25. Rasmussen H.S., Videbaek R., Melchior T. et al. Myocardial Contractivity and Performance Capacity After Magnesium Infusions in Young Healthy Persons: a Double-Blind, Placebo-Controlled Cross-Over Study. Clin. Cardiol. 1988; 11: 541-545.

26. Seelig M.S., Elin R.J. Is there a place for magnesium in treatment of acute myocardial infarction? Am. Heart J. 1996; 132/2: 471-477.

27. Shechter M., Hod H., Marks N et al. Benefitial Effects of Magnesium Sulfate in Acute Myocardial Infarction. Am. J. Cardiol. 1990; 66: 271-274.

28. Shechter M., Hod H., Kaplinsky K., Rabinovitz B. The rationale of magnesium as alternative therapy for patients with acute myocardial infarction without thrombolytic therapy. Am. Heart J. 1996; 132/2: 483-486.

29. Smith L.F., Heagerty A.M., Bing R.F., Barnett D.B. Intravenous infusion of magnesium sulfate after acute myocardial infarction: effests on arrhythmias and mortality. Intern. J. Cardiol. 1986; 12: 175-180.

30. Thogersen A.M., Johnson O., Wester P.O. Effects of intravenous magnesium sulfate in suspected acute myocardial infarction on acute arrhythmias and long-term outcome. Int. J. Cardiol. 1995; 49/2: 143-151.

31. Woods K.L., Fletcher S., Roffe C., Haider Y. Intravenous magnesium sulfate in suspected acute myocardial infarction: results of the Second Leicester Intravenous Magnesium Intervention Trial (LIMIT-2). Lancet 1992; 339: 1553-1558.

32. WoodsK.L., Fletcher S.Long-term outcome after intravenous magnesium sulfate in suspester Acute Myocardial Infarction. The Second Leicester Intravenous Magnesium Intervention Trial (LIMIT-2). Lancet 1994; 343/8901:816-819.