ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ВРЕМЕННЫХ И СПЕКТРАЛЬНЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ВАРИАБЕЛЬНОСТИ СЕРДЕЧНОГО РИТМА В ОТНОШЕНИИ ВНЕЗАПНОЙ СМЕРТИ У БОЛЬНЫХ, ПЕРЕНЕСШИХ ИНФАРКТ МИОКАРДА

Ключевые слова
ишемическая болезнь сердца, вариабельность сердечного ритма, острый инфаркт миокарда, внезапная сердечная смерть, прогноз

Key words
coronary artery disease, heart rate variability, acute myocardial infarction, sudden cardiac death, prognosis


Аннотация
С целью оценки прогностического значения временных и спектральных показателей вариабельности сердечного ритма обследовано 220 больных ишемической болезнью сердца, перенесших острый инфаркт миокарда.

Annotation
To assess the prognostic value of time-domain and spectral indices of the heart rate variability examined were 220 patients with coronary artery disease which had the myocardial infarction.


Автор
Болдуева, С. А., Жук, В. С., Леонова, И. А., Бурак, Т. Я., Самохвалова, М. В., Нестерко, А. О.

Номера и рубрики
ВА-N24 от 02/03/2002, стр. 17 /.. Оригинальные исследования


В конце 1980-х годов впервые было показано независимое прогностическое значение сниженной вариабельности сердечного ритма (ВСР) у больных, перенесших острый инфаркт миокарда (ОИМ) [1-4]. В 1989 году Мalik М. и соавт. подтвердили эти данные собственными результатами [5, 6]. В дальнейшем было выполнено большое количество исследований, доказывающих прогностическое значение ВСР у больных, перенесших ИМ, однако, в большинстве из них ВСР оценивалась однократно по 24-часовым записям ЭКГ, не использовались данные спектрального анализа ритма, что существенно ограничивало возможности интерпретации показателей ВСР.

Целью данного исследования явилась оценка прогностического значения временных и спектральных показателей повторных 5-ти минутных записей ВСР у больных ОИМ.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

В исследование было включено 220 больных ишемической болезнью сердца (ИБС), перенесших ОИМ, который диагностировался по общепринятым критериям. Обязательным условием включения больного было наличие у него доминирующего синусового ритма. В исследовании не участвовали пациенты старше 70 лет, страдающие инсулинзависимым сахарным диабетом, онкологической и другой тяжелой соматической патологией, которая могла бы повлиять на прогноз. Тромболизис данной группе больных не проводился.

Средний возраст больных составил 57,2±10 лет (табл. 1). Инфаркт передней локализации был диагностирован у 64,1% больных, нижне-задней локализации – у 35,9%. Проникающий (Q-ИМ) выявлялся в 42,2% случаев, непроникающий (не-Q-ИМ) – в 57,8%. В 12% случаев в ранние сроки ОИМ сохранялись ангинозные боли и диагностировалась ранняя постинфарктная стенокардия. У 75% пациентов ИБС сопутствовала гипертоническая болезнь (ГБ) I-II ст., 10,9% - имели инсулиннезависимый сахарный диабет без признаков выраженной ангиопатии. Хроническая аневризма левого желудочка наблюдалась у 20,4% больных, сердечная недостаточность (СН) I-II ф.к. по NYHA была у 46,8% пациентов, III-IV ф.к. - у 8,1%. Желудочковые нарушения ритма (ЖНР) высоких градаций регистрировались у 24,1% пациентов. ОИМ в анамнезе был у 31,7% обследованных. Отягощенная наследственность по ИБС имела место у 43,2% больных. Нитраты назначались 88,6% больных, аспирин – 80,5%, бета-блокаторы – 88,2%, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента – 77,3% пациентов.

Таблица 1. Характеристика обследованных больных.

Показатель

Умершие (n=17)

Выжившие (n=180)

Все обсле-дованные (n=220)

Средный возраст, лет

61,6±7,5

57,2±10

57,2±10

Мужчины

76,5%

57,8%*

56,8%

Длительность ИБС > 10 лет

41,2%

23,8%

25,0%

Артериальная нипертензия

88,2%

76,1%

75,0%

Сахарный диабет

11,8%

7,7%

10,9%

Наследственность

41,2%

41,6%

43,2%

Курение >10 сигарет в день

47,1%

35,6%

41,8%

Q-ИМ

47,1%

45,6%

42,2%

Не-Q-ИМ

52,9%

54,4%

57,8%

Передный

64,7%

66,7%

64,1%

Нижнезадний

35,3%

33,3%

35,9%

НК по NYHA I - II ф.к.

52,9%

48,8%

46,8%

НК по NYHA III - IV ф.к.

11,8%

2,8%*

8,1%

Аневризма ЛЖ

35,3%

10,6%*

20,4%

Фракция выброса < 40%

47,1%

15,6%*

25,9 %

Желудочковые аритмии

47,1%

17,8%*

24,1%

Нитраты

94,1%

87,2%

88,6%

Бета-блокаторы

88,2%

93,3%

88,2%

Аспирин

82,4%

90%

80,5%

Ингибиторы АПФ

76,5%

81,1%

77,3

где * - достоверность различий (p<0,05)

Все пациенты наблюдались на протяжения года, в качестве конечных точек были выбраны случаи внезапной смерти (ВС). При летальном исходе информация об обстоятельствах смерти получалась от родственников пациента и из медицинской документации (амбулаторные карты, посмертные справки, патологоанатомические заключения). Внезапная смерть определялась в соответствии с рекомендациями Международного общества кардиологов (1979 год), согласно которому «ВС - это неожиданная остановка сердца, наиболее вероятно обусловленная фибрилляцией желудочков и не связанная с наличием признаков, позволяющих поставить другой, кроме ИБС диагноз».

Всем больным выполнялось общеклиническое обследование, Холтеровское мониторирование ЭКГ и эхокардиография («Алока-2000»). Первое определение ВСР проводилось на 10 – 14 сутки после ОИМ (в среднем 12 день). ВСР оценивалась на кардиоанализаторе “Кардис 310” фирмы “Геолинк Электроникс” (Москва); программное обеспечение “Ритмон 1М” ТОО “Биосигнал” (С-Петербург). ВСР оценивалась согласно международным стандартам во временной и частотной областях [7], кроме того спектральные величины рассчитывались как процентное выражение от общей мощности (ОМ) - %VLF, %LF и %HF, а также использовались амплитуда моды (Амо), коэффициент вариации (CV) и вариационный размах (DRR). Ритмограмма записывалась в течение 5 минут в состоянии расслабленного бодрствования пациента при произвольном дыхании, после 10-15 минутного отдыха, в одно и тоже время суток, не менее, чем через два часа после еды (в среднем в 16:00).

Для статистической обработки данных использовался пакет программ SPSS 10.0. С учетом асимметричного распределения спектральных показателей выполнялась их логарифмическая трансформация. Полученные данные соответствовали нормальному распределению. Для сравнения средних выполнялись U-тест Вилкоксона-Манна-Уитни и F-тест Фишера; достоверными считали различия при вероятности ошибочного прогноза 5% (р<0,05). Для выяснения прогностического значения показателей ВСР использовался пошаговый регрессионный анализ. Данные представлены как M±SD (среднее ± стандартное отклонение).

РЕЗУЛЬТАТЫ

При обследовании у больных было выявлено снижение общей ВСР (табл. 2). Низкие показатели SD и ОМ свидетельствовали об уменьшении регуляторных воздействий вегетативной нервной системы на ритм сердца. Временные и спектральные показатели отражали преобладание симпатических влияний и снижение вагусного тонуса. У всех больных имело место увеличение доли очень низких частот (%VLF), что указывало на выраженность гуморально-метаболических воздействий на ритм сердца.

Таблица 2. Показатели ВСР у обследованных больных M±m (медиана).

Показатель

Умершие (n=17)

Выжившие (n=180)

Все обследованные (n=220)

RR

860,08±82,57*

954,08±136,6

949,60±133,26

Amo

70,31±15,17*

59,79±15,41

60,71±15,66

RMSSD

18,01±15,20 (12,5)

22,27±15,25 (17,61)

21,48±15,14(18,5)

NN50

8,89±22,56 (1,1)

14,33±23,69 (3,2)

13,44±23,43(3,0)

DRR

142,15±75,54* (156)

179,95±88,25 (178)

177,36±89,06  172)

SD

17,58±7,99 (23,5)

28,32±14,16 (27)

27,45±12,77(25)

CV

0,020±0,01

0,029±0,01

0,0286±0,012

LF/HF

6,16±1,16* (2,61)

3,15±3,98 (1,8)

3,38±5,42(1,78)

LF(nu)

75,22±22,88*

63,69±19,14

62,48±20,26

HF(nu

24,98±22,69*

36,29±19,16

37,52±20,24

LF

3,93±1,43

4,74±1,22

4,65±1,28

HF

3,14±1,56

4,11±1,26

4,06±1,29

VLF

4,06±0,98

5,58±1,01

5,52±1,01

OM

5,58±1,08*

6,21±0,99

6,16±0,99

%LF

43,85±14,14* (42,6)

26,69±15,03 (24,410

26,17±15,57(24,01)

%HF

14,63±13,61 (12,91)

16,64±14,30 (15,21)

16,82±14,75(14,02)

%VLF

42,78±20,97* (41,61)

57,18±20,51 (56,11)

57,08±20,99(57,18)

где * - достоверность различий (p<0,05)

В течение года наблюдения из исследования выбыли 8 пациентов, 4 больных умерли в результате некардиальной патологии, от кардиальных причин умерли 11 (5,2%) человек, внезапно - 17 (8,0%).

Среди умерших (табл. 2) преобладали мужчины (76,5% против 57,8% среди выживших), достоверно чаще встречались больные с клиническими признаками НК III-IV ф.к. (11,8% и 2,8% соответственно) и СН II-III по Kilipp (23,5% и 5,5%, соответственно); ФВ < 40% определялась у 47,1% больных против 15,6% , аневризма левого желудочка – у 35,3% и 10,6% соответственно, ЖНР высоких градаций у 47,1% против 17,8% больных. Существенных различий между выжившими и умершими в локализации, варианте ОИМ не выявлено, также не было разницы в характере проводимой терапии, сопутствующей патологии и длительности ИБС.

Сравнение показателей ВСР показало (табл. 2), что у внезапно умерших частота сердечного ритма была значимо выше чем у выживших (RR – 860,08±82,57 против 954,08±136,6 мс; p=0,03), SD было недостоверно ниже (17,58±7,99 против 28,32±14,16; p=0,09). Преобладание Амо (70,31±15,17 против 59,79±15,41; p=0,03) и уменьшение DRR (142,15±75,54 против 179,95±88,25 мс; p=0,05) в группе умерших указывало на доминирование симпатических влияний и снижение тонуса вагуса. При спектральном анализе на фоне снижения ОМ (5,58±1,08 против 6,21±0,99; p=0,04) у умерших больных было отмечено уменьшение абсолютных значений всех спектральных компонент, однако нормализованные величины показывали отчетливое преобладание симпатических влияний (LFnu – 75,22±22,88 против 63,69±19,14 nu; p<0,05) и ослабление вагусных (HFnu – 24,98±22,69 против 36,29±19,16 nu; p<0,05), что подтверждалось также достоверным увеличением отношения LF/HF (3,15±3,98 против 6,16±1,16; p<0,05). Анализ процентного состава спектральной плотности еще раз показал практически двукратное преобладание доли низкочастотной составляющей %LF (43,85±14,14 против 26,69±15,03%; p=0,04), различия же %HF не достигали уровня достоверности. Обращало на себя внимание уменьшение у умерших больных гуморально-метаболических влияний на ритм (%VLF – 42,78±20,97 против 57,18±20,51; p=0,02).

Чтобы оценить предсказательную значимость изучаемых переменных у выживших и умерших внезапно был выполнен пошаговый множественный регрессионный анализ (табл. 3). Для каждой из полученных моделей рассчитывались чувствительность и специфичность. В качестве независимой переменной выступало значение «выжил-умер» принимавшее значение 1 или 2. Вначале в модель были включены только временные показатели ВСР, из которых, как наиболее значимые, были отобраны RR и SD, в результате чего были получен: коэффициент детерминации - R2=0,199, чувствительность - 58,2%, специфичность - 70%. Если для анализа отбирались только спектральные показатели, из которых наибольшее значение имели %LF и ОМ, то чувствительность и специфичность такой комбинации составляли 57,3% и 75,7%, соответственно, а R2=0,329.

Таблица 3. Результаты пошагового множественного регрессионного анализа.

Сочетание факторов R2 Ч С
RR+SD 0,199 58,2 70
%LF+ОМ 0,329 57,3 75,7
RR+SD+%LF+OM 0,499 76,4 78,6
Killip>II+ФВ<40% 0,181 57,1 77,6
Killip>II+ФВ<40%+RR+SD 0,273 72,4 76,8
Killip>II+ФВ<40%+%LF+ОМ 0,439 76,1 82,1
Killip>II+ФВ<40%+RR+SD+%LF+ОМ 0,634 84,1 92,6

где, Ч - чувствительность и С - специфичность

Совместное использование этих четырех показателей ВСР в регрессионной модели позволяло увеличить R2 до 0,499, чувствительность до 76,4% и специфичность до 78,6%. Из клинико-инструментальных показателей наиболее информативными оказались сердечная недостаточность по Killip и фракция выброса левого желудочка (ФВ) менее 40%. Включенные в модель вместе эти факторы давали R2=0,181 с чувствительностью 57,1% и специфичностью 77,6%. Добавление к клинико-инструментальным показателям (Killip II-III и ФВ < 40%) параметров ВСР из временной области (RR и SD) позволяло улучшить параметры регрессии: R2=0,273 (чувствительность - 72,4%, специфичность - 76,8%); при комбинации со спектральными показателями (%LF и OM) R2 достигал 0,439 (чувствительность - 76,1% и специфичность - 82,6%).

Наилучшие данные были получены при сочетании клинико-инструментальных показателей и всех отобранных параметров ВСР, что увеличивало R2 до 0,634, чувствительность до 84,1%, а специфичность до 92,6%.

ОБСУЖДЕНИЕ

Прогноз больных ОИМ, как известно, зависит от множества факторов, в их число входят такие клинические признаки, как состояние сократительной функции левого желудочка, ЖНР высоких градаций по данным суточного мониторирования ЭКГ, передняя локализация инфаркта, перенесенный ранее ОИМ, ранняя постинфарктная стенокардия, пол, возраст, наличие артериальной гипертонии, сопутствующий сахарный диабет, курение [8-10]. Проанализировав перечисленные факторы мы выявили, что в группе умерших внезапно преобладали мужчины, чаще регистрировалась сердечная недостаточность II-III ст. по Killip в острый период инфаркта и III-IV ф.к. по NYHA при выписке из стационара, чаще встречалась аневризма ЛЖ, ФВ<40%, были более выраженными ЖНР. Существенных различий в локализации, варианте ОИМ не выявлено, также не было различий в проводимой терапии, сопутствующей патологии и длительности анамнеза ИБС.

По результатам анализа ВСР у умерших отмечалась более высокая ЧСС и преобладание симпатического тонуса (LF) на фоне снижения общей мощности (OM), что соответствует данным ряда исследований [11, 12]. Показатели, характеризующие парасимпатическую нервную систему, между группами существенно не различались, однако, в литературе приводятся результаты о снижении вагусных влияний у внезапно умерших больных [12]. Обращало на себя внимание снижение гуморально-метаболических влияний (VLF) в группе внезапно умерших, несмотря на то, что в целом по группе на 10-14 день ОИМ значение данного показателя было повышено.

В работе Явелова И.С. и соавт. также было показано уменьшение абсолютной величины VLF после ОИМ в группе умерших [13]. В нашем исследовании были снижены как абсолютные значения VLF, так и доля VLF в общей мощности, что может быть объяснено перераспределением спектра в сторону преобладания LF, характеризующей преимущественно симпатический тонус. В литературе представлена точка зрения, что величина VLF, измеренная на 2 неделе ОИМ, является предиктором смертности постинфарктных пациентов и лучше предсказывает именно аритмическую смерть [14].

В конце 1980-ых годов после ряда многоцентровых исследований, посвященных оценке прогноза у больных, перенесших ОИМ, ВСР была признана надежным предиктором летальности [1, 3, 9, 21, 22]. В работе Farrell T.G. и соавт. [8] сообщается, что у пациентов, перенесших ОИМ, низкая ВСР является лучшим предиктором смерти и аритмических событий, чем ФВ; эти данные нашли подтверждение в исследованиях Odemuyiwa O. и соавт. [15], Cripps T.R. и соавт. [16], Pedretti R. и соавт. [17]. Данные авторы показали, что относительный риск ВС был в семь раз выше у постинфарктных пациентов с низкой ВСР и выявили, что ВСР была более значимо связана с последующими аритмическими событиями, чем другие прогностические факторы, в связи с чем был сделан вывод, что она имеет большую прогностическую ценность, чем ФВ или ЖНР и независимо предсказывает аритмическую смерть. Однако, на сегодняшний день полностью не решен вопрос о том, какие методы анализа ВСР (спектральные или временные) наилучшим образом позволяют определить прогноз после ОИМ. Одни авторы считают, что большую прогностическую значимость имеют спектральные показатели ВСР [12], другие придерживаются мнения о большей ценности временных параметров ритма [18].

Общепризнанным является тот факт, что показатель SDNN имеет наибольшую чувствительность и специфичность по сравнению с другими предикторами ВС и позволяет идентифицировать группу больных ИБС, имеющих максимальный риск (по мнению Farrell T.G. [8], чувствительность и специфичность 92% и 77% соответственно). Malik M. указывает, что ВСР, измеренная по кратковременным записям, бывает пониженной у пациентов с высоким риском смерти, а ее прогностическая ценность возрастает с увеличением длины записи [6]. В тоже время в работе Fei I.N. и соавт. оценка ВСР по 5-ти минутным записям имела аналогичную чувствительность по сравнению с 24-часовой, но более низкую специфичность для предсказания ВС [19]. Мы использовали множественный регрессионный анализ для выявления наиболее информативной комбинации временных и спектральных показателей ВСР. Чувствительность и специфичность для предсказания ВС и тех и других в отдельности были невелики, и лишь их комбинация позволяла более надежно выявлять пациентов с высоким риском.

По литературным данным предсказательное значение ВСР существенно возрастает в комбинации с другими факторами риска, и в первую очередь - ФВ [3, 8, 13, 20]. С помощью пошагового регрессионного анализа мы выявили наибольшую значимость для прогноза ВС из клинических факторов - СН по Killip и ФВ левого желудочка < 40%, однако чувствительность и специфичность данного сочетания были недостаточными. Вместе с тем совместное использование указанных признаков с временными и спектральными параметрами ВСР позволяло улучшить предсказательную ценность модели и надежно стратифицировать пациентов с высоким риском ВС (чувствительность 84%, специфичность 93%).

Таким образом, прогностической информацией обладают как временные так и спектральные показатели ВСР, но их сочетание существенно дополняет информативность модели, позволяя лучше классифицировать пациентов с высоким риском ВС. Клинико-инструментальные показатели также позволяют идентифицировать пациентов с высоким риском, однако только их комбинация с показателями ВСР наилучшим образом предсказывает ВС.

ЛИТЕРАТУРА

1. Bigger J.T., Kleiger R.E., Fleiss J.L., Rolnitzky L.M., Steinman R.C., Miller J.P., and the Multicenter Post-Infarction Research Group. Components of heart rate variability measured during healing of acute myocardial infarction. Am. J. Cardiol. – 1988. – Vol. 61 – P.208-215.

2. Rotschild M., Rotschild A., Pfiefer M. Temporary decrease in cardiac parasimpathetic tone after myocardial infarction. Am. J. Cardiol. 1988. – Vol. 62 – P.637-9.

3. Kleiger RE, Miller JP, Bigger JT, Moss AJ, the Multicenter Post-infarction Research Group. Decreased heart rate variability and its association with increased mortality after myocardial infarction. Am J Cardiol 1987. – 59: 256-262.

4. Rich MW, Saini JS, Keiger RE et al. Correlation of heart rate variability with clinical and angiographic variables and late mortality after coronary angiography. Am J Cardiol 1988. – 62: 714-717.

5. Malik M, Farrell T, Cripps TR, Camm AJ. Heart rate variability in relation to prognosis after myocardial infarction: selection of optimal processing techniques. Eur Heart J 1989. – 10: 1060-1074.

6. Malik M, Camm AJ. Significance of long-term components of heart rate variability for the further prognosis after acute myocardial infarction. Cardiovasc Res. 1990. – 24: 793-803.

7. Task Force of the European Society of Cardiology and the North American Society of Pacing and Electrophysiology. Heart Rate Variability. Standards of Measurements, Physiological Interpretation, and Clinical Use. Circulation 1996. - 93:1043-1065.

8. Farrell TG, Bashir Y, Cripps T, Malik M, Poloniecki J, Bennett ED, Ward DE, Camm AJ: Risk stratification for arrhythmic events in postinfarction patients based on heart rate variability, ambulatory electrocardiographic variables and the signal-averaged electrocardiogram. J Am Coll Cardiol 1991. - 18: 687-697

9. Hallstrem A, Pratt CM, Greene HL, et al. Relationship between heart failure, ejection fraction, arrhythmia supression and mortality: analysis of the cardiac arrhythmia suppression trial. JACC 1995. - 13(1):1250–7.

10. Ad J. van Boven, Harry J.G.M. et al. Depressed Heart Rate Variability Is Associated with Events in Patients with Stable Coronary Artery Disease and Preserved Left Ventricular Function. Am Heart J 1998. - 135 (4): 571-576.

11. Tsuji H, Larson MG, Venditti FJ, Manders ES, Evans JC, Feldman CL, Levy D. Impact of reduced heart rate variability on risk for cardiac events. The Framingham Heart Study. Circulation 1996. - 94: 2850-2855.

12. Pedretti R.F.E., Braga S.S., Laporta A., Caru B. Circadian variation of heart rate variability in patients with and without cardiac death after acute myocardial infarction // Europ. Heart J.- 1996.-Vol.7.-P.1131-41

13. Явелов И.С., Деев Е.Е., Травина Е.Е., Грацианский Н.А. Прогностическое значение частоты сердечных сокращений и вариабельности ритма сердца, оцененных за короткое время в стандартных условиях в ранние сроки инфаркта миокарда. Кардиология. 1999. – 6, с.6-14

14. Bigger JT Jr., Fleiss JL, Steinman RC, Rolnitzky LM, Kleiger RE, Rottman JN. Frequency domain measures of heart period variability and mortality after myocardial infarction. Circulation 1992.- 85: 164-171.

15. Odemuyiwa O, Malik M, Farrell T, Bashir Y, Poloniecki J, Camm AJ. Comparison of the predictive characteristics of heart rate variability index and left ventricular ejection fraction for all-cause mortality, arrhythmic events and sudden death after acute myocardial infarction. Am J Cardiol. 1991. - 68: 434-439.

16. Cripps TR, Malik M, Farrell TG, Camm AJ. Prognostic value of reduced heart rate variability after myocardial infarction: clinical evaluation of a new analysis method. Br Heart J. 1991. - 65:14-19

17. Pedretti R, Etro MD, Laporta A, Braga SS, Caru B. Prediction of late arrhythmic events after acute myocardial infarction from combined use of noninvasive prognostic variables and inducibility of sustained monomorphic ventricular tachycardia. Am J Cardiol. 1993. - 71: 1131-1141.

18. Gibelin P., Dadoun M., Morand P. Heart rate variability in chronic heart falure: prognostic value. Europ. Heart J.- 1996.-Vol.17.- Abstr. Suppl. –P.28

19. Fei L, Malik M. Short- and long-term assessment of heart rate variability for postinfarction risk stratification. In: Malik M, Camm AJ, eds. Heart Rate Variability. Armonk, NY: Fututa. 1995. - 341-346.

20. Vaishnav S, Stevenson R, Marchant B, Lagi K, Ranjadayalan K, Timmis AD. Relation between heart rate variability early after acute myocardial infarction and long-term mortality. Am J Cardiol. 1994. - 73: 653-657.

21. Akselrod S, Gordon D, Ubel FA, Shannon DC, Barger MA, Cohen RJ. Power spectrum analysis of heart rate fluctuation: a quantitative probe of beat-to-beat cardiovascular control. Science. 1981. - 213: 220-222.

22. Pipilis A., Flather M., Ormerod O., Sleight P. Heart rate variability in acute myocardial infarction and its association with infarct site and clinical course. Am. J. Cardiol. – 1991. – Vol. 67 – P.1137-1139.