тилт-тест, барорефлекс, брадикардия, нейромедиаторные синкопы, преходящие потери сознания, гипотензия, серотонин
tilt-test, baroreflex, bradycardia, neuromedicator syncope, transient fainting, hypotension, serotonin
| | Ключевые слова тилт-тест, барорефлекс, брадикардия, нейромедиаторные синкопы, преходящие потери сознания, гипотензия, серотонин | | | Key words tilt-test, baroreflex, bradycardia, neuromedicator syncope, transient fainting, hypotension, serotonin |
| | Аннотация Рассматриваются вопросы патофизиологии синкопальных состояний, анализируются современные теории, объясняющие их возникновение снижением заполнения левого желудочка, особенностями действия нейротрансмиттеров, барорефлекторной дисфункцией и иными причинами. | | | Annotation The problems of pathophysiology of syncope are considered; the current conceptions are analyzed explaining their development by a decrease in the left ventricle filling, peculiar features of the neurotransmitter effect, and other causes. |
| | Автор Дупляков, Д. В., Головина, Г. А., Гаврилова, Е. А. | | | Номера и рубрики ВА-N51 от 14/04/2008, стр. 44-49 /.. Обзоры |
Синкоп - это синдром, определяемый как внезапная, самопроизвольная потеря сознания, обычно приводящая к падению. Он характеризуется быстрым (внезапным) началом, при этом восстановление сознания спонтанное, полное и обычно также быстрое. В основе развития синкопа лежит гипоксия головного мозга в результате его гипоперфузии, что отличает его от других возможных причин преходящих потерь сознания (ППС). Классификация ППС представлена на рис. 1. В отличие от синкопа, при несинкопальных ППС, сознание либо только кажется утраченным (группа А), либо механизм, вызывающий потерю сознания, иной, чем церебральная гипоперфузия (группа Б). Синкопы могут быть следствием целого ряда причин. Согласно классификации, предложенной экспертами Европейского Общества Кардиологов, выделяют: нейромедиаторные синкопы, ортостатическую гипотензию, синкопы вследствие аритмий и/или органических заболеваний сердца, цереброваскулярные синкопы [1]. Нейромедиаторные синкопы (НМС) - группа синкопальных состояний, встречающаяся чаще других форм. Современная классификация НМС выглядит следующим образом [1].
Данные Фрамингемского исследования указывают, что в течение жизни синкопы встречаются у 3% мужчин и у 3,5% женщин [2]. Они характерны для всех возрастных групп, и их распространённость в популяции имеет бимодальное распределение с пиками в подростковом и пожилом возрастах [2-4]. У каждого третьего пациента синкопы носят рецидивирующий характер, а примерно в половине всех случаев интервал между рецидивами превышает 6 месяцев [3].
Внедрение тилт-теста (ТТ) в 1986 году и его широкое использование в исследовательских и диагностических целях привело к тому, что внимание учёных было сфокусировано на одном из видов НМС - вазовагальном синкопе (ВВС), известном также как вазовагальная реакция, нейрокардиогенный синкоп, эмоциональный или простой обморок, рефлекторный синкоп. Термин «вазовагальный» изначально был применён из-за выраженного и очевидного парасимпатического влияния, проявляющегося брадикардией или асистолией. Cчитается, что воздействие на организм триггерных агентов, например, массаж каротидных синусов, глотание, мочеиспускание и ряд других, запускают цепь патогенетических факторов, в которой наиболее значимым является чрезмерное увеличение афферентной импульсации от рецепторных зон блуждающего нерва. Параллельно с этим в рамках первичного механизма, приводящего к утрате сознания при НМС, рассматривается и вазодилатация, вследствие внезапного уменьшения и/или прекращения симпатической активности, приводящая к гипотонии [5, 6]. Однако, несмотря на наличие множества теорий, анализ которых представлен в данной работе, патогенез НМС не может считаться до конца изученным - ни одна из них не является общепринятой.
Патофизиология НМС
В естественных условиях воздействие сил гравитации при переходе из горизонтального в вертикальное положение (ортостатический стресс) приводит к дополнительному депонированию 500-700 мл крови в венах нижних конечностей, увеличению объема интерстинальной жидкости и, как следствие, снижению циркулирующего объёма крови, венозного возврата к сердцу и артериального давления (АД) [6, 7]. Это сопровождается рефлекторным изменением симпатического и парасимпатического тонуса (в первую очередь на уровне барорецепторного рефлекса), направленным на поддержание уровня АД, адекватного для сохранения нормальной перфузии головного мозга в вертикальном положении.
Для объяснения НМС (ВВС) наиболее часто используется предложенная Е.Р.Sharpey-Schafer в 1956 году «желудочковая теория», согласно которой патологическая реакция гипотонии/брадикардии запускается при раздражении механорецепторов сердца. Ортостатический стресс, о котором упоминалось выше, приводит к снижению венозного возврата к сердцу и, как следствие, уменьшению объёма наполнения левого желудочка (феномену т.н. «пустого» желудочка). Ответом является рефлекторное увеличение симпатической активности, сопровождающееся повышением инотропной и хронотропной функций сердца. Считается, что рост симпатического тонуса на фоне уменьшения объема наполнения ЛЖ («пустого» желудочка) запускает рефлекс Бецольда-Яриша, в результате чего развивается гипотензия и брадикардия (рис. 2).
В.Oberg и Р.Thoren первыми доказали, что вызываемое ростом симпатического тонуса увеличение частоты сердечных сокращений (ЧСС) и усиление сократимости сердца в условиях низкого наполнения его камер, являются важными компонентами активации механорецепторов желудочков сердца [8]. Энергичные сокращения желудочков при низком давлении их наполнения создают условия для активации большого количества механорецепторов, которые в норме отвечают только на механическое растяжение. Последующее поступление импульсов по безмиелиновым волокнам блуждающего нерва к стволу мозга «имитирует» состояние, наблюдаемое при гипертензии. Избыточный поток афферентных нервных импульсов от механорецепторов тормозит сосудосуживающий центр, что вызывает резкое «парадоксальное» падение симпатического тонуса с распространённой и интенсивной вазодилатацией и артериальной гипотензией. Одновременно с этим активируется дорсальное ядро блуждающего нерва, что приводит к опосредованной им брадикардии [9].
Таким образом, афферентным звеном при НМС являются различные рецепторные зоны блуждающего нерва: механорецепторы левого желудочка и правого предсердия при ВВС, барорецепторы каротидных синусов при СКС, кардиопульмональные рецепторы при кашлевых синкопах, рецепторы в пищеводе, желудочно-кишечном тракте, мочевом пузыре при других ситуационных синкопах. Но, во всех случаях, имеет значение патологическое повышение чувствительности (гиперчувствительность) этих рецепторов, обеспечивающая чрезмерное поступление импульсов в ствол мозга при их раздражении. При этом следует помнить об индивидуальной интенсивности раздражающих факторов, приводящих к развитию синкопа у конкретного пациента.
Главными структурами продолговатого мозга, участвующими в реализации НМС являются сосудодвигательный центр и ядра блуждающего нерва. Хотя патофизиология рефлекса гипотензия / брадикардия не до конца понятна, большинство доказательств свидетельствуют, что гипотензия вторична по отношению к преходящему падению симпатического тонуса, а брадикардия вторична к преходящему повышению вагальных импульсов [10]. Повышение тонуса блуждающего нерва при раздражении его рецепторных зон реализуется, прежде всего, в виде кардиоингибиторного эффекта, вызывающего преходящие нарушения проводимости и ритма сердца, такие как выраженная синусовая брадикардия, асистолия, нарушение атриовентрикулярной проводимости [11].
«Желудочковая» теория хорошо объясняет механизм развития синкопа при некоторых патологических состояниях, например при наличии обструкции выходного тракта ЛЖ (обструктивная кардиомиопатия, аортальный стеноз, опухоли), а также использование гемодинамически активных препаратов в ходе ТТ (нитроглицерин, изопротеренол) или для лечения ВВС (бета-блокаторы). Однако многие экспериментальные данные, а также результаты клинических исследований лекарственных препаратов далеко не всегда подтверждают данную теорию. Так, за последние годы выявлены следующие «слабые» звенья этой теории:
Эти наблюдения привели к выводу, что активация афферентного звена блуждающего нерва - не единственный механизм, провоцирующий развитие НМС. В то же время, исследования конца XX века выявили ряд других механизмов, послуживших основанием для выдвижения альтернативных теорий, объясняющих развитие НМС.
Нейромедиаторная теория
На сегодняшний день известно, что блокада некоторых нейротрансмиттеров, в частности эндогенных опиатов, серотонина, вазопрессина, может модифицировать или предотвращать начало вазовагальной реакции. Роль эндогенных опиатов была показана в экспериментах на лабораторных животных, у них же применение налоксона (антагониста опиатных рецепторов) уменьшало вероятность вазодепрессорного ответа во время острого кровотечения [6]. Однако в исследованиях на людях не было выявлено повышения в плазме бета-эндорфина перед развитием тилт-индуцированных синкопов, а назначение опиатных антагонистов не предотвращало их развитие [36, 37].
Вазопрессин - гормон, повышение концентрации которого совпадало с началом вазовагальной реакции [38]. Известно, что на периферии вазопрессин действует как вазоконстриктор, а в центральной нервной системе он значительно потенцирует рефлексы, в частности барорефлекс. Предполагается, что если барорецепторная чувствительность значительно повышается, то относительно сниженные уровни АД могут ингибировать симпатическую эфферентную активность. Однако эта теория не получила экспериментального подтверждения.
Еще один нейротрансмиттер, присутствующий в схеме патофизиологического процесса, приводящего к развитию синкопа - серотонин. Этот биологический амин широко представлен в центральной нервной системе и играет важную роль в регуляции АД. В эксперименте введение серотонина в латеральные желудочки мозга вызывало редукцию эфферентной симпатической активности, а его непосредственное воздействие на nucleus solitarius приводило к активации парасимпатической и угнетению симпатической стимуляции, результатом чего было развитие гипотензии и брадикардии [39]. В исследованиях на людях был зарегистрирован всплеск концентрации серотонина непосредственно перед началом вазодилатации, а применение ингибиторов обратного захвата серотонина (флюоксетина, сертралина, пароксетина) в ряде нерандомизированных исследований оказалось способным предотвращать развитие тилт-индуцированных синкопов [40-43]. Эти фармакологические агенты селективно предотвращают обратный захват серотонина из симпатической щели, в результате чего уменьшается его высвобождение и снижается плотность постсинаптических рецепторов. Считается, что они блокируют возможность повышения концентрации серотонина в центральной нервной системе, приводящей к внезапному падению симпатического тонуса. Однако рандомизированное исследование с пароксетином продемонстрировало его неэффективность в предотвращении тилт-индуцированных ВВС [44].
Теория барорефлекторной дисфункции
В норме регуляция АД контролируется артериальными барорецепторами, расположенными главным образом, в области каротидных синусов и дуги аорты. У пациентов с рецидивирующими НМС в ряде исследований было выявлено изменение чувствительности барорецепторов [12, 45]. По данным H.L.Thomson и соавторов, в отличие от здоровых лиц контрольной группы, у пациентов с воспроизводимыми НМС отмечено снижение барорефлекторных ответов, что проявлялось отсутствием вазоконстрикторных ответов на уровне предплечья или, у ряда пациентов, даже развитием парадоксальной вазодилатации [45]. R.Mosqueda-Garcia с соавторами также подтвердили подавление симпатической активности при НМС, что может быть следствием парадоксальной активации барорецепторов [12]. В этом контексте также интересной является идея барорефлекторной «перезагрузки» [46, 47].
Вместе с тем, ряд исследователей обнаружили сохранную барорефлекторную чувствительность у пациентов с НМС, которая внезапно снижалась в момент развития обморока [48]. В целом же, большинство авторов сходятся на том, что какая-то степень барорефлекторной дисфункции имеет место у всех пациентов с НМС, результатом чего является либо неспособность адекватно отследить, либо адекватно компенсировать воздействие сил гравитации на организм.
Другие направления исследований
Считается, что высшие нервные центры могут играть ключевую роль в инициации синкопальных реакций. Хорошо известно, что ВВС могут провоцироваться сильными эмоциями или такими внешними стимулами, как травма, забор крови и др. В эксперименте прямая электрическая стимуляция anterior cirgulate gurus лимбической системы кошки приводила к развитию ВВС [6]. M.A.Mercader и соавторы показали, что развитию у пациентов обморока в ходе ТТ предшествовало появление на электроэнцефалограмме медленных волн, исходящих преимущественно из левой церебральной гемисферы [49]. Нами практически у каждого пятого пациента с четкими клиническими проявлениями НМС в ходе ТТ на электроэцефалограмме регистрировалась эпилептиформная активность, причем у каждого третьего в ходе исследования был достигнут положительный результат [50, 51]. Особенно интересно, что у пациентов с височной эпилепсией в момент приступа также может наблюдаться длительная асистолия, причем имплантация ЭКС способна ее предотвращать [52]. Эти данные свидетельствуют о возможном непосредственном участии различных структур головного мозга в запуске патологической реакции гипотензии / брадикардии.
Еще одна теория - нарушение симпатической иннервации сердца, для подтверждения которой используются самые современные методы визуализации, - однофотонная эмиссионная компьютерная томография и планарная сцинтиграфия. Альбицкая К.В. с соавторами изучали региональную симпатическую активность (СА) у пациентов с ВВС по площади и глубине накопления 123I-метайодбензилгуанедином (123I-МИБГ), а состояние общей СА определяли по соотношению сердце / средостение и скорости вымывания 123I-МИБГ [53]. Оказалось, что по сравнению со здоровыми людьми, пациенты с ВВС имели достоверные изменения СА, как по площади, так и по глубине дефекта накопления. Однако связано ли это с уменьшением числа симпатических терминалей или является следствием повышенной выработки норадреналина, пока сказать невозможно. Авторы считают, что обнаруженные регионарные нарушения СА сердца могут способствовать росту чувствительности миокарда к катехоламинам, потенцируя запуск рефлекса Бецольда-Яриша.
Обобщая изложенное, можно предполагать потенциальное участие множества периферических и центральных механизмов, приводящих к развитию реакции гипотензии / брадикардии. Детальное изучение гемодинамических, гормональных, автономных изменений при тилт-индуцированных синкопах позволили сделать важный вывод: ответы на ортостатический стресс качественно и количественно различны у пациентов, имеющих редкие ВВС, имеющих частые, рецидивирующие ВВС и у здоровых людей, испытывающих только тилт-индуцированные синкопы [4, 54]. Так, у пациентов с частыми рецидивами синкопов наблюдаются изменения барорефлекторной функции и недостаточность автономной нервной системы. Пациенты с редкими, классически протекающими ВВС, как правило, характеризуются отсутствием изменений барорефлекторной функции, а также автономной и гуморальной регуляции. А у здоровых людей, испытывающих синкопы только во время ТТ, активация симпатической функции на начальном этапе была чрезмерной, а её последующее падение непосредственно перед развитием синкопа, более внезапной, чем у пациентов с рецидивирующими синкопами.
Длительное время считалось, что брадикардия менее значима для развития ВВС, чем вазодилатация и гипотония [7]. Однако исследования последних лет опровергли это предположение. Использование имплантируемых регистраторов событий показало, что спонтанные синкопы в 2 раза чаще обусловлены асистолией, чем тилт-индуцированные синкопы (в 45% и 21% случаев соответственно) [55]. Исследования ISSUE-2, VASIS, SYDIT показали эффективность ЭКС у пациентов с развитием асистолии во время спонтанного синкопа [35, 56, 57]. Результаты этих исследований важны не только для разработки диагностических алгоритмов и тактики лечения, но и для понимания патофизиологических механизмов, лежащих в основе развития ВВС.
Таким образом, чрезмерная активация афферентных зон блуждающего нерва, вероятно, не единственный механизм, провоцирующий развитие НМС. Кроме этого, на него могут влиять различные нейротрансмиттеры, изменения барорефлекторного контроля, отдельные структуры головного мозга, состояние симпатической иннервации сердца, а также другие, пока неизвестные механизмы, и каким образом все перечисленное выше будет представлено в каждом конкретном пациенте, предположить очень трудно.
ЛИТЕРАТУРА