фибрилляция предсердий, аритмогенный эффект, синусовый ритм, хинидин, кардиоверсия, плацебо, побочные реакции
atrial fibrillation, arrhythmogenic effect, sinus rhythm, Quinidine, cardioversion, placebo, adverse effects
| | Ключевые слова фибрилляция предсердий, аритмогенный эффект, синусовый ритм, хинидин, кардиоверсия, плацебо, побочные реакции | | | Key words atrial fibrillation, arrhythmogenic effect, sinus rhythm, Quinidine, cardioversion, placebo, adverse effects |
| | Аннотация С целью изучения эффективности и безопасности применения хинидина для кардиоверсии у пациентов с недавно развившейся фибрилляцией предсердий обследовано 39 больных (средний возраст 55,9±7,7 лет), госпитализированных в экстренное кардиологическое отделение. | | | Annotation To study the effectiveness and safety of use of Quinidine for cardioversion of patients with recent atrial fibrillation, 39 patient aged 55.9 ± 7.7 years admitted to emergency cardiological department are examined. |
| | Автор Тавровская, Т. В., Фицева, Н. С., Тимофеев, А. В., Третьяков, В. П. | | | Номера и рубрики ВА-N51 от 14/04/2008, стр. 14-21 |
Восстановление синусового ритма является одной из главных задач ведения пациентов с фибрилляцией предсердий (ФП), а максимальная эффективность и безопасность используемого антиаритмического средства - необходимым условием лечения. Особенностью течения недавно развившейся (менее 2-7 дней) ФП является высокая частота спонтанного восстановления ритма (более 50%) в первые 12-24 часов наблюдения [11]. Поэтому, чтобы оказаться лучше плацебо, используемый антиаритмик должен действовать быстро [22]. При этом пероральный путь введения предпочтительнее инфузионного как из-за удобства использования, так и в связи с возможностью купирования очередных рецидивов аритмии самим пациентом по принципу «таблетки в кармане».
В России из пероральных форм антиаритмических препаратов, используемых для кардиоверсии при давности аритмии менее 7 дней, для которых эффективность и относительная безопасность доказана в плацебо-контролируемых исследованиях, доступны только пропафенон, кордарон и хинидин. Эффективность пропафенона в однократной дозе 600 мг составляет около 80% к 6-8 часу от приема препарата со средним временем восстановления синусового ритма - 3 часа [11], а эффективность кордарона при пероральном приеме доказана только для одного режима дозирования - 30 мг/кг однократно с 52% эффективностью к 8 часу наблюдения [21]. Хинидин также считается эффективным как при недавно развившейся аритмии, так и при давности аритмии более 7 дней [17].
Каждый из указанных препаратов имеет ограничения для использования: пропафенон как препарат выбора предпочтителен у пациентов с идиопатической ФП, артериальной гипертензией и противопоказан при известных нарушениях внутрижелудочковой проводимости, синоатриальных или АВ блокадах, нормо-брадиаритмии, сердечной недостаточности, выраженной гипертрофии левого желудочка [1]. Амиодарон рекомендуется использовать как препарат первой линии у стабильных пациентов с частыми рецидивами ФП без патологии щитовидной железы и без нарушений проводимости, которым в последующем планируется его длительное назначение с целью профилактики пароксизмов ФП [19]. Хинидин с учетом противопоказаний может быть назначен только 60% пациентов с ФП [4], а после известного мета анализа, показавшего неблагоприятный эффект хинидина на выживаемость в сравнении с плацебо [14], подвергается критике его использование не только с целью профилактики пароксизмов, но и с целью кардиоверсии [24] .
Выбор антиаритмического препарата во многом зависит от особенностей течения аритмии у конкретного пациента. Вероятность развития побочных реакций на любой используемый антиаритмик повышается у пациентов с нестабильной гемодинамикой, структурными изменениями сердца, сердечной недостаточностью, тяжелыми сопутствующими заболеваниями, а также - при первом приеме препарата.
Хотя в последние годы предпочтения исследователей и практических врачей смещаются в сторону большего использования препаратов IС и III класса по классификации V.Williams [26], по нашим ретроспективным наблюдениям купирование пароксизмов ФП хинидином представляется не менее эффективным и не более опасным [6]. В связи с этим, нами поставлена цель проспективно изучить эффективность и безопасность хинидина, назначенного для кардиоверсии пациентам с недавно развившейся ФП.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
В настоящее проспективное исследование последовательно отобрано 39 пациентов, госпитализированных в экстренное кардиологическое отделение в связи с недавно развившейся ФП. Отбор больных проводился по мере их поступления в стационар. При включении пациентов учитывалось мнение лечащего врача о предпочтительности использования того или иного антиаритмического препарата для восстановления синусового ритма. В исследование не включались: больные с нестабильной гемодинамикой, требующей экстренной электрической кардиоверсии; пациенты с застойной сердечной недостаточностью; острым коронарным синдромом; стенокардией 3 или 4 функционального класса; получающие поддерживающую антиаритмическую терапию препаратами I или III класса, а также - с ФП, развившейся на фоне злоупотребления алкоголем.
Использовались таблетки хинидина в оболочке с замедленным высвобождением, содержащие 250 мг хинидина бисульфата, соответствующего 200 мг хинидина сульфата («Кинидин-дурулес» производства компании «AstraZeneca»). Хинидин назначался перорально: первая доза - 2 таблетки, затем при сохранении аритмии - по 1 таблетке каждые 8 часов. Только 3 пациента с исходной нормо-брадиаритмией получали хинидин без препаратов, замедляющих атриовентрикулярное (АВ) проведение, 33 больных вместе с хинидином получали бета-блокатор (преимущественно - анаприлин в дозе 30-120 мг/сутки), 3 - верапамил в дозе 120-160 мг/сутки. Сердечные гликозиды (строфантин, дигоксин) на догоспитальном этапе введены 6 пациентам, в стационаре только одна пациентка в комбинации с хинидином и верапамилом получала целанид. Всем пациентам хинидин назначался на фоне приема препаратов калия и магния в виде внутривенного введения хлорида калия и сульфата магния в изотоническом растворе глюкозы.
С целью гипокоагуляции всем пациентам при поступлении назначался нефракционированный гепарин подкожно, а одному больному с длительностью аритмии более 48 часов кардиоверсия проводилась на фоне приема варфарина после исключения высокого риска тромбоэмболий по данным чреспищеводной эхокардиографии (ЭхоКГ). Всем пациентам проведено суточное мониторирование ЭКГ (СМ-ЭКГ) на холтеровской системе «Валента», которое начиналось перед приемом первой дозы хинидина и оценивалось одним врачом, имеющим специализацию по СМ ЭКГ и 4-летний опыт анализа длительных записей ЭКГ. С целью выявления возможных клинических побочных эффектов хинидина проводился целенаправленный устный опрос пациентов.
Оценивались:Статистический анализ проведен с использованием программы Statistica 6. Данные представлены в виде среднего и стандартного отклонения (M±SD) при нормальном распределении и как медиана и межквартильный размах (Me [25; 75]) - при отсутствии нормального распределения вариационных рядов, а также как минимальное и максимальное значение (min-max). При сравнении полученных результатов с литературными данными использованы критерий χ2 и двусторонний точный критерий Фишера (статистически значимыми считались различия при p<0,05).
ПОЛУЧЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ
Характеристика пациентов представлена в табл. 1. Сочетание хронической ИБС (постинфарктный кардиосклероз, стенокардия 1-2 функционального класса) и гипертонической болезни было у 4 человек; ревматизм с незначимым митральным стенозом - у 1 пациентки; склеротический аортальный стеноз - у 1 пациента; сахарный диабет 2 типа - у 2 больных; функция щитовидной железы оценена у 30 человек, у 4 из них выявлен субклинический гипотиреоз (повышен тиреотропный гормон, нормальный свободный Т4), у 1 - субклинический гипертиреоз (снижен тиреотропный гормон, нормальный свободный Т4).
Анамнез ФП у пациентов с рецидивирующей аритмией колебался от 1 месяца до 28 лет, у большинства из них предыдущие пароксизмы были редкими (табл. 2), длились менее суток (табл. 3), у 16 - прекращались спонтанно или при использовании препаратов, замедляющих атриовентрикулярное проведение (анаприлин, верапамил).
Хинидин раньше использовался - у 11 пациентов, у 9 больных применялись другие способы кардиоверсии (новокаинамид, кордарон, электрическая кардиоверсия). Показатели трансторакальной ЭхоКГ оценены у 38 пациентов. Диаметр левого предсердия составил, 39,4±4,1 мм, фракция выброса по Тейхольцу 63,3±10,5%, толщина межжелудочковой перегородки - 10,6±1,4 мм, толщина задней стенки левого желудочка - 11,0±1,2 мм. У 12 больных отмечалось умеренное снижение систолической функции левого желудочка (фракция выброса от 42 до 59%).
Восстановление синусового ритма произошло у всех пациентов в сроки от 15 минут до 5 суток от приема первой дозы хинидина. В первые 8 часов синусовый ритм восстановлен у 29 больных (74%), в том числе - у всех с впервые выявленной аритмией, через 24 часа - у 32 (82%), к концу 2 суток - у 37 человек (95%).
Рецидивы ФП за время госпитализации (длительность пребывания в стационаре - 7 [3; 9] дней) отмечены у 3 больных (все - женщины), у 2 из них ритм вновь восстановлен хинидином, у 1 - попытки восстановления ритма прекращены. Невыраженные желудочно-кишечные расстройства отмечены у 6 больных (15%), все - женщины: у 4 - тошнота, у 2 - однократно жидкий стул. У одной пациентки на фоне приема хинидина отмечалось снижение систолического АД до 90 мм рт.ст., сопровождающееся умеренным головокружением.
При анализе СМ-ЭКГ у 5 пациентов (13%) исходно регистрировалось трепетание или трепетание-фибрилляция предсердий, у 2 из них оно перед восстановлением ритма трансформировалось в ФП. Среди 33 лиц, у кого восстановление синусового ритма зарегистрировано при СМ-ЭКГ, у 8 (24%) - перед его восстановлением произошла трансформация фибрилляции в трепетание предсердий (рис. 1, 2); у 5 (15%) пациентов восстановление синусового ритма произошло через паузу продолжительностью 2 секунды и более, максимальная - 2,9 секунды (рис. 3, 4). Паузы более 3 секунд (максимальная - 3,2 сек) зарегистрированы только на фоне ФП у одной пациентки (рис. 5). На синусовом ритме у 1 пациента выявлены паузы не менее 2 сек (максимальная - 2,2 сек), обусловленные блокированной предсердной экстрасистолией. У одного больного после восстановления синусового ритма зарегистрирован эпизод нерегулярного желудочкового ритма из 4 комплексов QRS-Т (рис. 6). У одной пациентки через 14 минут после восстановления ритма зарегистрирован эпизод бессимптомной мономорфной желудочковой тахикардии из 6 QRS-Т (рис. 7). Все указанные нарушения ритма были бессимптомными. АВ блокада 2 степени, трепетание предсердий с проведением 1:1 не зарегистрированы ни у одного пациента.
Продолжительность интервалов ЭКГ составила: интервал PQ - 172±25 (110-220) мс, комплекс QRS - 90±15 (60-150) мс, интервал QTc (QT/vRR) - 430±30 (380-500) мс. Максимальный QTc составил 500 мс и зарегистрирован у 2 больных - пациентки с незначимым ревматическим митральным стенозом и у 80-летнего мужчины с аортальным стенозом и исходной хронической блокадой левой ножки пучка Гиса с QRS продолжительностью 150 мсек.
При оценке эффективности к 8 часу от назначения препарата, хинидин в нашем исследовании оказался эффективнее перорального приема кордарона в однократной дозе 30 мг/кг: количество пациентов с восстановленным ритмом составило: 29 из 39 - в нашем исследовании против 16 из 31 - в исследовании K.Peuhkurinen et al. [21] (χ2= 3,89; p=0,0485), а через 24 часа их эффективность оказалась сопоставимой - 32 из 39 против 27 из 31 соответственно (двусторонний точный критерий Фишера: p=0,74).
При сравнении полученных результатов с исследованием А.Захара и соавт. [2], изучавших частоту кардиальных побочных эффектов пропафенона в однократной пероральной дозе 600 мг, хинидин не вызвал ни одного клинически значимого нарушения в сравнении с пропафеноном, который у 11 пациентов (13%) вызывал такие кардиальные осложнения как гипотонию, появление трепетания предсердий с проведением 1:1, узловой ритм, АВ блокаду II степени, арест синусового узла с паузой более 3000 мс (максимальная пауза - 6871 мс), причем у 5 (6%) больных эти осложнения оказались гемодинамически значимыми (сопровождались головокружением, резкой слабостью, у одного из них - синкопальным состоянием). Однако, при сравнении общего количества пациентов с такими кардиальными побочными эффектами как любые паузы продолжительностью 3 и более секунды, АВ блокада II степени, гемодинамически значимая гипотония, трепетание 1:1, желудочковая тахикардия (у 2 из 39 в нашем исследовании против 11 из 85 в исследовании А.Захара и соавт.) статистически значимых различий не выявлено (двусторонний точный критерий Фишера: p=0,23).
По количеству внекардиальных побочных эффектов (желудочно-кишечных расстройств) хинидин в нашем исследовании оказался сопоставимым с кордароном в исследовании K.Peuhkurinen et al. [21], в котором диарея была отмечена у 3 пациентов (двусторонний точный критерий Фишера: p=0,72).
ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ
Оценивать эффективность фармакологической кардиоверсии необходимо с учетом клинического состояния пациентов, длительности пароксизма аритмии, режима назначения препарата и временного интервала между его введением и оценкой эффективности.
Хинидин является старейшим антиаритмиком IА класса. Он считается более эффективным при устойчивых формах аритмии: в исследовании A.Borgeat et al. [9] его эффективность при пероральном приеме в суточной дозе 1,2 грамма при длительности аритмии менее 10 дней была сопоставима, а при длительности аритмии более 10 дней - лучше внутривенного флекаинида, а по данным J.Valencia Martin et al. [25] при средней длительности аритмии около 25 недель хинидин не уступал электрической кардиоверсии. В целом считается, что хотя хинидин эффективен при недавно развившейся и устойчивой аритмии, данных о его большей эффективности в сравнении с другими антиаритмиками недостаточно [18].
Проведенное нами исследование выявило достаточно высокую эффективность пролонгированной формы хинидина в восстановлении синусового ритма у пациентов с недавно развившейся ФП, хотя из-за высокой частоты спонтанного восстановления ритма при длительности аритмии менее 48 часов сложно судить об его эффективности при отсутствии группы плацебо. Так, в исследовании A.Capucci et al. [12] эффективность хинидина к 6 часу наблюдения была сопоставимой как с пероральным пропафеноном, так и с плацебо. Считается, что предиктором спонтанного восстановления ритма является длительность аритмии менее 1 суток [15]. В нашем исследовании средняя длительность аритмии составила 24 часа, когда вероятность спонтанного восстановления ритма уже существенно снижается. В связи с этим, эффективность хинидина в первые 8, 24 и 48 часов наблюдения в сравнении с частотой спонтанного восстановления ритма у пациентов с ФП давностью менее 7 дней, оцененной при анализе 14 плацебо-контролируемых исследований [22], выглядит вполне убедительной: 74, 82 и 95% в нашем исследовании против 39, 58 и 67% в указанном обзоре.
Выбирая режим дозирования хинидина, мы исходили из соображений не превышать среднюю суточную дозу (750-1500 мг), рекомендованную руководствами по ведению пациентов с ФП для купирования аритмии [3, 4, 17], но назначали его не через 12 часов, как рекомендуется использовать эту форму хинидина для профилактики пароксизмов, а через 8 часов, что считается допустимым при назначении его с целью купирования аритмии [5].
Эффективность пероральной формы амиодарона, превышающая плацебо, доказана только для одного режима дозирования - 30 мг/кг однократно, и именно на основании исследования K.Peuhkurinen et al. [21] этот способ восстановления ритма широко рекомендуется международными руководствами как эффективный и безопасный при недавно развившейся ФП. В нашем исследовании и в указанной работе длительность аритмии к моменту назначения препарата и временной интервал между его приемом и оценкой эффективности были сопоставимыми, при этом хинидин оказался эффективнее амиодарона.
Хинидин может замедлять синоатриальное, АВ и внутрижелудочковое проведение и вызывает синкопальные состояния у 0,5-2,0% пациентов, наиболее часто являющиеся результатом длинного QT и как его следствие - появлением спонтанно купирующихся эпизодов желудочковой тахикардии torsades de pointes. При этом синкопальные состояния не связаны с плазменной концентрацией хинидина и продолжительностью его приема, хотя большинство эпизодов развивается в первые 2-4 дня лечения и обычно возникает после конверсии ФП в синусовый ритм на фоне относительной брадикардии. Характерным ЭКГ признаком пируэтной тахикардии является удлинение QT более 500 мс, причем оно может отмечаться не во всех желудочковых циклах, а только в том QRS, который непосредственно предшествует torsades de pointes. Наиболее часто torsades de pointes начинается после характерного длинного-короткого RR-интервала (рис. 8), реже она возникает после короткого R-R в желудочковом куплете и в этом случае ее появлению не предшествует пауза или брадикардия [10].
Известные проаритмогенные эффекты хинидина, а также более высокий уровень общей смертности в группе хинидина в сравнении с плацебо, выявленный в мета анализе S.E.Coplen et al. [14], привел к существенному ограничению его использования. Следует учесть, что этот мета анализ был проведен по 6 рандомизированным исследованиям, проведенным между 1970 и 1984 годами, в которых, во-первых, хинидин назначался не с целью купирования, а с целью профилактики рецидивов ФП; во-вторых, в эти исследования было включено значительное количество больных с ревматическими пороками (52%) и получающих дигоксин, а клиническое описание пациентов было неполным; в-третьих, группы плацебо и хинидина не различались по количеству смертей от сердечно-сосудистых причин [18]. Вряд ли можно переносить результаты указанного мета анализа на тех пациентов, которым хинидин назначается со строгим учетом противопоказаний к его применению. Так, по данным исследования PAFAC [16], где оценивалась эффективность и безопасность профилактического приема хинидина в комбинации с верапамилом в сравнении с соталолом и плацебо, безопасность хинидина (смерть, случаи успешной реанимации, синкопальные состояния, фибрилляция желудочков, желудочковая тахикардия) была сопоставима с соталолом, причем случаи torsades de pointes в этом исследовании были зарегистрированы только в группе соталола, который (в отличие от хинидина) широко рекомендуется для использования всеми современными зарубежными и отечественными руководствами для профилактики пароксизмов ФП.
В нашем исследовании не зарегистрировано ни одного эпизода torsades de pointes и вообще - ни одного клинически значимого побочного эффекта хинидина. Возможно, это связано с тем, что суточная доза хинидина не превышала 800 мг/сутки (62% он был назначен только однократно в дозе 400 мг), всем пациентам предварительно вводились препараты калия и магния и большинство вместе с хинидином получали бета-блокатор и не получали сердечных гликозидов, которые при исходной гипокалиемии и гипомагниемии могут провоцировать torsades de pointes [18]. Что касается клинической характеристики пациентов, то у большинства больных (69%) систолическая функция левого желудочка была нормальной, ни один не имел выраженной гипертрофии стенок левого желудочка и только у 2 были явные структурные изменения сердца: 51-летний пациент с хронической плоскостной постинфарктной аневризмой и мужчина 80 лет со склеротическим аортальным стенозом и блокадой левой ножки пучка Гиса, который отказался от проведения электрической кардиоверсии, а лечащий врач посчитал использование другого антиаритмического препарата еще более опасным, чем хинидина, из-за регистрируемой в течение многих лет синусовой брадикардии 40 уд/минуту при отсутствии явных признаков синдрома слабости синусового узла.
Только у одной пациентки с впервые зарегистрированной ФП и выявленной впоследствии сниженной систолической функцией левого желудочка (фракция выброса 42%) после восстановления синусового ритма выявлен эпизод бессимптомной неустойчивой мономорфной желудочковой тахикардии из 6 QRS. Если подходить к оценке проаритмогенных эффектов антиаритмических препаратов так же, как это делалось в исследовании PAFAC, где серьезным неблагоприятным эффектом считалась та желудочковая тахикардия, которая состояла из более чем 10 QRS, то выявленный нами эпизод вполне можно не учитывать как «опасный».
Сравнивая проаритмогенные эффекты хинидина и пропафенона, следует отметить, что из серьезных побочных эффектов пропафенона зарубежные авторы описывают только трепетание предсердий с АВ проведением 1:1, которое развивается у 0,5% лиц и именно он рекомендуется как препарат первой линии для восстановления ритма при недавно развившейся ФП [11]. Несмотря на многочисленные литературные данные о безопасности купирования ФП пропафеноном, в привычной врачебной практике, когда он используется впервые у тех, кому ранее не проводилось обследование для исключения нарушений синоатриальной и АВ проводимости, он представляется нам более опасным, чем хинидин. Так, при ретроспективном анализе 75 случаев назначения пропафенона в 11% случаев нами зарегистрирована клинически значимая брадикардия с частотой сердечных сокращений 20-40 уд/мин (синусовая брадикардия, синоаурикулярная блокада 2 степени, отказ синусового узла), продолжительностью от 30 минут до 10 часов, потребовавшая мониторного наблюдения и дополнительного лечения [8]. Аналогичные неблагоприятные эффекты пропафенона описаны А.Захар с соавт. [2], после чего авторы сделали вывод, что при первом назначении пропафенона с целью купирования ФП необходимо проводить суточное мониторирование ЭКГ и АД в связи с опасностью возникновения его проаритмогенного и гипотензивного эффектов. С нашей точки зрения, описываемая в литературе низкая частота побочных эффектов пропафенона объясняется тщательным предварительным отбором пациентов, а в повседневной врачебной практике оказывается, что с учетом противопоказаний он может быть назначен только 70% больных с пароксизмами ФП[7].
Желудочно-кишечные расстройства, выявляемые у 20-50% пациентов, принимающих хинидин [10, 18], в нашем исследовании зарегистрированы у 15%, были невыраженными и их количество статистически не отличалось от аналогичных эффектов амиодарона в исследовании K.Peuhkurinen et al. [21].
Необходимо отметить, что полученные нами результаты следует оценивать с определенными ограничениями, обусловленными особенностями отбора пациентов для исследования, когда включение проводилось не случайным образом, позволяющим свести к минимуму субъективность, а с учетом мнения лечащего врача о предпочтительности использования того или иного антиаритмика для восстановления синусового ритма у конкретного пациента.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Выбор антиаритмического препарата основывается на литературных данных об его эффективности и безопасности, оценке исходного состояния пациента, наличии сопутствующих болезней и провоцирующих аритмию состояний, особенностях течения и ранее проводимого лечения аритмии у конкретного пациента, а также - личном опыте врача и предпочтениях самого пациента. По результатам нашего исследования, кардиоверсия хинидином у пациентов с недавно развившейся рецидивирующей и впервые выявленной ФП при отсутствии явных клинических противопоказаний к его применению представляется более эффективной, чем амиодароном и не более опасной, чем пропафеноном.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ