Овсыщер, И., Соболева, Е.
ВА-N49 от 06/11/2007, стр. 35-41 /.. Лекции
| | Автор Овсыщер, И., Соболева, Е. | | | Номера и рубрики ВА-N49 от 06/11/2007, стр. 35-41 /.. Лекции |
Несмотря на увеличивающиеся показатели выживаемости, достигаемые с помощью новых фармацевтических средств, пятилетняя смертность у больных с диагнозом сердечная недостаточность (СН) составляет 50% [1, 2], причем в большинстве своем летальные исходы наступают внезапно и непредсказуемо.
Внезапная сердечная смерть (ВСС) у пациентов с СН, имеющих функциональные классы II и III по NYHA, имеет место в 64% и 59%, соответственно, в то время как у пациентов IV класса, имеющих наибольшие симптоматику СН и тяжесть заболевания, частота ВСС снижается до 33%; наоборот, значение декомпенсации СН в структуре смертности пациентов возрастает с увеличением функционального класса и составляет 12% среди пациентов II класса, 26% - III и 56% при IV классе СН [3]. Среди 309 пациентов исследования CARE-HF, получавших оптимальную медикаментозную терапию (ОМТ), 40,9% умерли внезапно [4].
Для первичной и вторичной профилактики ВСС у пациентов, являющимися кандидатами или реципиентами кардиоресинхронизирующей терапии (КРТ), ВСС может быть предотвращена с помощью имплантации кардиовертера-дефибриллятора (ИКД) вместе с КРТ, то есть посредством универсальной КРТ-Д (Д-дефибриллятор) системы (КРТ вместе с ИКД), либо дополнения КРТ устройства при помощи ИКД до КРТ-Д.
Вторичная профилактика ВСС у пациентов, получивших КРТ, может быть выполнена в соответствии с существующими рекомендациями, принятыми в странах Европы и США, где данная процедура является повседневной практикой (следует помнить, что дополнение КРТ до КРТ-Д имеет некоторые ограничения, такие как сложность имплантации и более высокий риск осложнений, особенно инфекционных, в сравнении с первичной имплантацией).
Напротив, первичная профилактика ВСС у пациентов-кандидатов для КРТ, остается предметом оживленной дискуссии как в литературе (например, J Am Coll Cardiol от 20 декабря 2005 г.), так и во время медицинский съездов (например, HRS сессии 2006-2007 гг и Cardiostim 2006 г). Обсуждаются две возможности: а. Насколько значимо дополнительное преимущество, обусловленное использованием ИКД в дополнение к КРТ? Другими словами, показана ли имплантация ИКД каждому пациенту, имеющему показания для КРТ? б. Существует ли ниша для КРТ без ИКД-поддержки в лечении СН с диссинхронией [5] или другими словами, какова роль КРТ-Д систем в первичной профилактике ВСС в сравнении с КРТ?
Целью данной статьи является обсуждение первичной профилактики ВСС у пациентов являющимися кандидатами для лечения КРТ.
Первичная профилактика ВСС у КРТ-пациентов
КРТ внесла существенные изменения в лечение пациентов с медикаментозно-рефрактерной СН, сочетающейся с сердечной диссинхронией. К настоящему времени завершены 8 крупных рандомизированных клинических исследований, посвященных КРТ [6-10], выводы которых были недавно опубликованы [6-8]. В данных исследованиях наиболее часто в качестве первичных конечных задач использовался функциональный статус. Значительное улучшение пробы 6-минутной ходьбы было продемонстрировано параллельно с улучшением показателей функционального класса, качества жизни и потребления кислорода во время проведения метаболических проб. КРТ увеличивает фракцию выброса, снижает частоту госпитализации по причине СН, при этом наибольшего эффекта удается достичь у пациентов, исходно имеющих III и IV классы NYHA [6].
Несколько рандомизированных исследований было посвящено изучению летальности. Объединенные данные 7 рандомизированных исследований (CARE-HF не включено) сообщают о позитивном влиянии КРТ на показатели летальности вследствие прогрессирования СН [6]. Как было показано в этих исследованиях [6], КРТ значительно снижает общую летальность, и эффект КРТ становится очевидным уже спустя 3 месяца после имплантации.
Два последних исследования, COMPANION [9] и CARE-HF [4, 10] изначально были сфокусированы на изучении заболеваемости и смертности от СН сочетающейся с диссинхронией. В исследование COMPANION были включены 1634 пациента с III/IV NYHA классами СН, QRS>120 мс и фракцией выброса левого желудочка і35%, получавших ОМТ. Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:2:2 в соответствии с получаемым лечением: ОМТ, ОМТ+КРТ-П (П-пейсинг), то есть исключительно КРТ, и ОМТ+КРТ-Д, то есть КРТ+ИКД. Первичными конечными задачами исследований были комбинация общей летальности и частота госпитализаций. Вторичные конечные задачи включали анализ общей летальности, сердечно-сосудистой заболеваемости и толерантность к физической нагрузке. Исследование COMPANION продемонстрировало снижение общей летальности и госпитализации в течение 16 месяцев наблюдения. В сравнении с группой пациентов, получающих только ОМТ, у больных с КРТ-П и КРТ-Д наблюдались снижение общей летальности и госпитализаций, связанных с СН (34%, Р=0,002 и 40%, Р=0,001, соответственно). В показателях летальных исходов, в особенности при сравнении с ОМТ, КРТ-П снижает общую летальность на 24% (Р=0,06), что статистически недостоверно, в то время как КРТ-Д в комбинации с ОМТ способствует статистически значимому снижению риска смерти от всех причин, что составляет 36% (Р=0,003) [9].
Впоследствии исследование CARE-HF продемонстрировало отчетливое позитивное влияние на выживаемость после КРТ (404 пациента) в сравнении с группой ОМТ (409 пациентов) в течение среднего периода наблюдения 37,4 месяцев [4]. В группе ОМТ показатели общей и ежегодной летальности были 38,1% и 12,2%, соответственно, в группе КРТ - 24,7% и 7,9%, соответственно (P<0,0001). Наблюдалось значительное снижение риска смерти вследствие СН сочетающейся с сердечной диссинхронией (15,8% против 9,3% смертей в течение 3 лет либо 5,1% против 3,0% ежегодно; P<0,003) и ВСС (13,4% против 7,8% в течение 3 лет или 4,3 против 2,5% ежегодно; P<0,005).
В первоначальном отчете CARE-HF, ВСС в группе пациентов с КРТ была несколько выше, чем в группе ОМТ: 35% против 32%, соответственно [10]. Высказывалось предположение, что в основном снижение смертности происходило за счет снижения смертей, ассоциированных с СН [10]. Данное предположение согласовывается с концепцией о КРТ, как о терапии, приводящей к улучшению сердечной функции и эффективности работы сердечной мышцы, что объясняет улучшение симптомов и исход. Улучшение сердечной функции, как ожидалось, приведет к снижению частоты развития злокачественных аритмий, что в конечном итоге будет способствовать снижению ВСС [11].
Однако, даже если некоторые исследования наводят на мысль об антиаритмических свойствах КРТ [4, 10-14], и существуют определенные теоретические и практические данные о том, что бивентрикулярная (БиВ) стимуляция может быть использована для подавления серьезных желудочковых аритмий [15, 18], учитывая обобщенные результаты крупномасштабных исследований (COMPANION и CARE-HF) нет ни одного доказательства антиаритмического эффекта КРТ [4, 9, 10]. Более того, антиаритмические преимущества КРТ не были продемонстрированы в двух последовательных крупных исследованиях, непосредственно адресованных вопросу возможного снижения частоты развития аритмий при использовании КРТ-Д в сравнении c традиционной ИКД-терапией [19, 20]. Недавно опубликованный мета-анализ больших рандомизированных исследований, посвященных КРТ [21], не выявил статистически значимого эффекта КРТ на частоту встречаемости желудочковой тахикардии/фибрилляции желудочков (ЖТ/ФЖ) в сравнении с терапией ИКД. Кроме того, нельзя исключить риск индукции аритмий БиВ стимуляцией и предположение о том, что улучшение сердечной функции, способствуя снижению смертности от декомпенсации СН, увеличивает тем самым риск ВСС. Как было отмечено выше, ВСС наиболее часто наблюдается у пациентов с легкой и умеренной СН, чем у пациентов с тяжелой СН [3]. Поскольку КРТ способствует значительному увеличению функциональных возможностей, пациенты перемещаются в более высокий функциональный класс NYHA и, таким образом, относительное количество пациентов с ВСС должно нарастать [22]. Более того, важные экспериментальные и клинические наблюдения свидетельствуют о потенциальном проаритмическом риске развития желудочковых аритмий, ассоциированном с КРТ [22, 23].
Возникает два вопроса:
а. Обладает ли КРТ проаритмическим эффектом per se за счет бивентрикулярной (БиВ) стимуляции?
б. Приводит ли значительное улучшение сердечной функции к снижению смертности по причине декомпенсации СН и пропорциональному или абсолютному росту ВСС?
В исследовании, выполненном Medina-Ravell и соавт. [23], у 29 пациентов с СН сочетающейся с сердечной диссинхронией производилось измерение QT и JT- интервалов, а также трансмуральной дисперсии реполяризации во время правожелудочковой (ПЖ) эндокардиальной стимуляции, БиВ-стимуляции и левожелудочковой (ЛЖ) эпикардиальной стимуляции. Сбор данных производился до операции, 24 часа после операции и в течение первого периода наблюдения, приходящегося на 1-2 недели после операции. ЛЖ эпикардиальная и БиВ-стимуляция приводили к значительному удлинению интервалов QT и JТ. Также ЛЖ стимуляция способствовала увеличению трансмуральной дисперсии реполяризации. Частые R-на-Т экстрасистолы, возникающие при БиВ и ЛЖ стимуляции, но полностью исчезающие при ПЖ эндокардиальной стимуляции, наблюдались у четырех пациентов, у одного из которых появились множественные эпизоды неустойчивой полиморфной ЖТ, а у другого ЖТ в форме torsade de pointes (TdP). Данные наблюдения позволили предположить, что у некоторых пациентов с удлиненным QT интервалом, развившимся вторично на фоне СН, дисбаланса электролитов или приема антиаритмических препаратов III класса, БиВ и ЛЖ-стимуляция способствуют увеличению интервала QT и трансмуральной дисперсии реполяризации, что может обусловливать потенциальный риск развития TdP. Таким образом, КРТ может инициировать ЖТ/TdP посредством изменения трансмуральной последовательности активации, в сущности, изначально гетерогенного миокарда желудочков, а также с помощью выраженного увеличения QT интервала и дисперсии реполяризации как результата ранней реполяризации эпикарда и задержки активации и реполяризации средних слоев миокарда [24].
Клеточные механизмы, лежащие в основе изменений реполяризации желудочков, зависимых от места стимуляции, изучены на экспериментальной модели [24]. Позднее были изучены клеточные основы удлинения интервала QT после изменения направления активации стенки ЛЖ и влияние М-клеток на дисперсию реполяризации. Задержка активации и реполяризации М-клеток в ассоциации с ранней реполяризацией эпикардиальных клеток, может создавать субстрат для re-entry [24]. В другом исследовании изучалась роль межжелудочковой задержки и места стимуляции в развитии желудочковых аритмий в ходе БиВ или ЛЖ стимуляции [25] у перфузированных по Landerdorff ишемических сердец морских свинок. При наличии ишемии, БиВ-стимуляция высоким вольтажом с длинной межжелудочковой задержкой способствовала индукции желудочковых аритмий.
Развитие или усугубление желудочковых тахиаритмий, наблюдающееся непосредственно после КРТ имплантации послужило темой трех сообщений [26-28]. В одном из них [28], удлинение QT интервала имело место в течение первого часа после имплантации; данное явление было ассоциировано с желудочковой бигеминией. Некоторое время спустя, были зарегистрированы множественные пробежки TdP. Нарушения электролитного баланса и эффекты лекарственных препаратов были исключены. Вследствие наличия множественных пробежек желудочковых тахиаритмий в течение нескольких часов, ЛЖ стимуляция была прекращена. Желудочковые аритмии немедленно исчезли, и QT интервал возвратился к исходному значению[28].
О проаритмическом эффекте КРТ сообщалось также исследователями MUSTIC [29]. КРТ является возможным источником индукции мономорфной ЖТ у пациентов с ишемической дилятационной кардиомиопатией [30], также как и у пациентов с неишемической дилятационной кардиомиопатией [31]. Имплантация КРТ может вызывать «электрический шторм» в виде ЖТ [32]. После отключения БиВ-стимуляции «электрический шторм» прекратился. Возвращение (репрограммирование) к КРТ, после прекращения «электрического шторма», вновь индуцировало, идентичную предыдущей мономорфную ЖТ, что доказывает наличие причинных связей между КРТ и развитием ЖТ [32]. Данные наблюдения согласуются с описанными ранее фокусами мономорфной ЖТ при неишемической дилятационной кардиомиопатии [33]. Более детальный анализ потенциального проаритмического эффекта КРТ был опубликован недавно [34, 35].
Вышеописанные наблюдения обращают внимание на характерный для КРТ дизайн: одновременная стимуляция эндокарда ПЖ и эпикарда ЛЖ, что вызывает нефизиологическую последовательность активации желудочков. Это может усиливать трансмуральную гетерогенность реполяризации и, как следствие, удлинять QT интервал. Пациенты, получившие КРТ в добавление к трансмуральной дисперсии, имеют значительную степень нарушений внутрижелудочковой и межжелудочковой проводимости и аномалии реполяризации. Все это, наряду с описанным ранее, замедлением активации и реполяризации М-клеток и ранней реполяризации эпикардиальных клеток [24], создает аритмогенный субстрат.
Таким образом, существуют заслуживающие внимания экспериментальные данные и клинические наблюдения, свидетельствующие о потенциальном проаритмическом эффекте КРТ, хотя исследователи CARE-HF не получили доказательств повышенного риска ВСС у пациентов с КРТ [4]. В течение обеих фаз исследования CARE-HF [4, 10], ВСС встречалась менее часто, нежели смерть по причине декомпенсации СН. Однако, пропорциональный риск ВСС и смерти от декомпенсации СН был идентичен как в начальном отчете CARE-HF [10], так и во время продленной фазы исследования [4], что не подтвердило существование временной зависимости влияния КРТ на уровень внезапной смерти [5, 11]. Известно, что пропорциональное соотношение ВСС к летальности от СН (доля, %) выше/больше среди пациентов с менее тяжелым течением СН [3]. От КРТ следует ожидать снижения абсолютного количества внезапных смертей, но их пропорционального увеличения среди пациентов с более легким течением СН.
Данные исследования COMPANION позволили изучить причины смерти в популяции пациентов с СН сочетавшейся с сердечной диссинхронией, равно как и эффект терапии имплантируемыми устройствами. В целом, «сердечные» причины смерти были отмечены у 78% пациентов. СН или недостаточность насосной функции была наиболее частой причиной летального исхода (44,4%), далее следовала ВСС (26,5%) [9]. В группе пациентов КРТ-Д выявлено значительное снижение ВСС: на 56% по сравнению с группой ОМТ (p<0,006); в тоже время у больных с КРТ по сравнению с группой ОМТ, не было снижения уровня ВСС [9, 36]. Согласно исследованию COMPANION риск ВСС у КРТ-Д пациентов был в точности на 50% ниже, чем таковой у КРТ-П пациентов; в продленной фазе CARE-HF исследования (16 против 32%) [9, 10, 36, 37]. Данный факт убедительно свидетельствует о несомненных преимуществах дополнения ИКД для КРТ-реципиентов.
Таким образом, исследование COMPANION показало, что добавление ИКД обеспечивает дополнительную защиту от ВСС, а КРТ-Д обеспечивает статистически достоверное снижение общей летальности (p=0,003). В противоположность данному положению, летальность вследствие СН имела одинаковую тенденцию к снижению как в КРТ, так и в КРТ-Д группах (соответственно, 29% и 27%, p<0,2 для обоих показателей) [9, 36]. Более того, исследование COMPANION [38] показало, что добавление ИКД обеспечивает дополнительную защиту от ВСС у самых тяжелых больных с IV функциональным классом NYHA.
Основываясь на результатах COMPANION и CARE-HF исследований, ESC (2005) ACC/AHA (2005) и Американское Общество Сердечной Недостаточности (HFSA) в современных руководствах по лечению СН (2006) [39] изменили класс показаний для КРТ со II на I. В разделе «Профилактическая имплантация ИКД» руководства HFSA для лечения СН сочетающейся с сердечной диссинхронией [39], содержатся объединенные рекомендации для КРТ-Д: «Сопутствующая имплантация ИКД должна быть проведена пациентам, подвергающимся имплантации КРТ в соответствии с рекомендаций 9.7-9.8, уровень доказательности В». (Рекомендации 9.7-9.8 являются стандартными показаниями для КРТ, одобренными ESC, ACC, AHA и HRS). Данные показания для КРТ-Д весомо поддерживаются предыдущими данными MADIT-II [40], и более поздними данными SCD-HeFT [41], поскольку упомянутые исследования включали популяцию пациентов с показаниями для КРТ.
В недавних рекомендациях ACC/AHA и ESC [42] по ведению пациентов с желудочковыми аритмиями и предотвращению ВСС отмечено: «ИКД терапия рекомендована для первичной профилактики для снижения общей летальности посредством снижения ВСС у пациентов с дисфункцией ЛЖ вследствие ранее перенесенного инфаркта миокарда (ИМ), не менее 40 дней после ИМ, фракцией выброса ЛЖ менее, либо равной 30%-40% и имеющих функциональный класс по NYHA II или III, с оптимальной медикаментозной терапией и имеющих обоснованный прогноз для выживания с хорошим функиональным статусом более чем 1 год» (Класс I, Уровень доказательности А, секция 8.1. Дисфункция ЛЖ вследствие перенесенного ИМ) и «ИКД терапия рекомендована для первичной профилактики для снижения общей смертности путем снижения ВСС у пациентов с неишемической дилятационной кардиомиопатией (ДКМП), имеющих фракцию выброса ЛЖ менее либо равной 30%-35%, функциональный класс NYHA II или III, с оптимальной медикаментозной терапией и имеющих обоснованный прогноз для выживания с хорошим функиональным статусом более чем 1 год» (Класс I, уровень доказательности В, секция 9.1. Дилятационная кардиомиопатия (неишемическая) [42]. Важно отметить, что многие из пациентов с NYHA III функциональным классом после ИМ и с неишемической ДКМП являются кандидатами для КРТ. Как только КРТ показания для пациентов с функциональным классом NYHA II [43] будут приняты, для данной группы пациентов автоматически будет рекомендована КРТ-Д терапия. В этих же рекомендациях [42] показания для КРТ претерпели важные изменения (подчеркнуты в оригинальном тексте ): «Бивентрикулярная стимуляция в отсутствие ИКД терапии является приемлемой для профилактики ВСС у пациентов с NYHA функциональными классами III или IV» (Секция 10. Сердечная Недостаточность). Однако, ниже в данной секции отмечено: «ИКД в сочетании с бивентиркулярной стимуляцией способен увеличить выживаемость и улучшить клиническую симптоматику у пациентов с тяжелой СН (NYHA функциональные классы III и IV) за период, превышающий краткосрочное наблюдение (1-2 года)» [42].
Клиническая интерпретация результатов исследований, посвященных предупреждению ВСС
Авторы данного сообщения [47], также как и другие [18, 45-48], пришли к выводу, что комбинация КРТ-ИКД (КРТ-Д) должна использоваться для всех пациентов, отобранных для КРТ. Данный вывод весомо поддерживается наблюдениями, в которых КРТ пациенты, получившие дополнительно ИКД, наряду с клиническим ответом на КРТ демонстрировали снижение ИКД терапий в сравнении с группой нереспондентов [18, 45, 47]. Однако, несмотря на значительный эффект КРТ в снижении злокачественных аритмий среди пациентов с ИКД, получивших дополнение ИКД к КРТ (КРТ-Д) [18], лишь каждый пятый пациент с КРТ-Д получал ИКД терапию [47]. Результаты наблюдений Итальянских кардиологов, представляющие данные всех имплантаций КРТ, ИКД и КРТ-Д в Италии, (т.е., реальные данные в отличие от выборочных данных рандомизированных клинических исследований), полностью подтверждают концепцию, что КРТ-Д может значительно снизить летальность у больных c CH [49].
В недавней публикации Rivera-Ayerza и соавт. [50], приводятся данные о том, что монотерапия КРТ способствует снижению общей летальности и не оказывает влияния на ВСС. Более того, данное исследование поддерживает мнение о том, что для тщательно отобранных пациентов с выраженной СН сочетающейся с сердечной диссинхронией оптимальным является КРТ-Д в дополнении к максимально допустимой медикаментозной терапии [51].
Тем не менее, понятен и скептицизм в отношении данных исследования COMPANION [5], обусловленный ограничениями любого рандомизированного исследования, такими как селекция пациентов и использование многофункциональных КРТ устройств в дополнение к сложным алгоритмам ИКД [52].
Вместе с тем, как было отмечено выше, КРТ-Д улучшает пробы 6-минутной ходьбы параллельно с улучшением показателей функционального класса, качество жизни, и потребление кислорода во время проведения метаболических проб; КРТ-Д снижает частоту госпитализации по причине СН, при этом наибольшего эффекта удается достичь у пациентов, исходно имеющих III и IV классы NYHA [7-10, 19, 20]. Более того, анализ COMPANION [53] показал, что летальность у больных с КРТ-Д существенно меньше по сравнению с ОМТ (P<0,03); в тоже время КРТ не повлияло на ВСС по сравнению с ОМТ (P<0,64).
Математическая модель, основанная на расчетах клинической и экономической эффективности (cost-effectiveness) КРТ-Д у больных с СН, сочетающейся сердечной диссинхронией, показала, что КРТ-Д клинически и экономически более эффективен для предупреждения ВСС, чем КРТ-П, исключая тех у кого ожидаемая продолжительность жизни меньше года [54].
В настоящее время, при отсутствии четких официальных рекомендаций ESC, ACC/AHA и HRS в отношении КРТ-Д систем для пациентов с СH, клиницистам в ведении пациентов-кандидатов для КРТ, следует руководствоваться, как приведенными выше исследованиями о первичной профилактики ВСС, так и публикациями основанными на наблюдениях и моделированных расчетах о клинической и экономической эффективности (cost-effectiveness) КРТ-Д систем, а также и недавно дополненными стандартами лечения хронической СН, опубликованными Американским Обществом Сердечной Недостаточности (HFSA) в 2006 г. [39] и руководством ACC/AHA/ESC [42] по ведению пациентов с желудочковыми аритмиями и профилактике внезапной сердечной смерти.
Попытки идентифицировать группу высокого риска по ВСС среди пациентов с СН имеют ограниченный успех. До сих пор не существует универсального маркера, позволяющего распознать, какой из пациентов, страдающих СН, погибнет скорее вследствие аритмии, а не в результате прогрессирования недостаточности насосной функции сердца [42, 49]. Недавнее исследование оценивает прогностическое значение различных клинических параметров и вероятность выживаемости пациентов, получивших ИКД, с 1980 г. (то есть, с момента первой имплантации, произведенной Michel Mirowski) до 2003 г. с периодом наблюдения до 2005 г. [55]. Выводы данного исследования таковы: не аритмические маркеры, а такие факторы, как функциональный статус сердечно-сосудистой системы (т.е., функциональный класс по NYHA), сопутствующие заболевания и степень повреждения миокарда выступают важнейшими предикторами неблагоприятного прогноза на протяжении всей истории использования ИКД. Следует полагать, продолжающиеся исследования (PACMAN, VecToR, MADIT-CRT и REVERSE) будут способствовать лучшему пониманию сравнительной роли КРТ-П и КРТ-Д в лечении пациентов с СН и сердечной диссинхронией и разрешат существующие сомнения. В соответствии с рекомендациями ACC/AHA/NASPE (2002) не менее 250 000 американцев могли быть отобраны для КРТ-П и другие 250 000 для КРТ-Д [6]. В 2005 г. более 73% КРТ имплантаций в США были представлены КРТ-Д устройствами [56] и в 2006 году данный показатель был более чем 90%. В большинстве стран Европы этот показатель колеблется между 50% и 70% [Euromed].
Таким образом, накопленные данные исследований по первичному предупреждению внезапной сердечной смерти у больных с сердечной недостаточностью, которые являются кандидатами для лечения КРТ, свидетельствуют в пользу имплантации КРТ-Д как оптимального решения этой задачи.
ЛИТЕРАТУРА