Ключевые слова артериальная гипертензия, качество жизни, вариабельность сердечного ритма, фибрилляция предсердий, амиодарон, суточное мониторирование артериального давления, метопролола сукцинат, холтеровское мониторирование электрокардиограммы | Key words arterial hypertension, quality of life, heart rate variability, atrial fibrillation, amiodarone, 24-hour monitoring of blood pressure, Metoprolol succinate, ECG Holter monitoring |
Аннотация С целью изучения эффективности и безопасности комбинированного применения бета-блокатора метопролола сукцината и амиодарона в профилактике пароксизмов фибрилляции предсердий обследовано 124 пациента с артериальной гипертензией второй и третьей степени, из них 87 женщин и 37 мужчин в возрасте от 34 до 78 лет (в среднем 64,1±9,5 года). | Annotation To study effectiveness and safety of combined use of the beta-blocker metoprolol succinate with amiodarone for prevention of paroxysms of atrial fibrillation, 124 patients with stage II-III arterial hypertension were followed (87 women and 37 men aged 34-78 years, mean age 64.1±9.5 years). |
Автор Старичков, С. А., Миллер, О. Н., Скурихина, О. Н. | Номера и рубрики ВА-N47 от 28/05/2007, стр. 10-14 /.. Оригинальные исследования |
Наиболее распространенным нарушением ритма сердца (НРС), встречающемся в клинической практике, является фибрилляция предсердий (ФП), которая часто осложняет течение сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и может приводить к возникновению и нарастанию признаков недостаточности кровообращения [5, 10, 11].
В настоящее время доказано, что только амиодарон и бета-блокаторы являются препаратами выбора при лечении симптоматических желудочковых аритмий у пациентов с постинфарктным кардиосклерозом, так как помимо антиаритмического эффекта, эти лекарственные средства приводят так же к снижению общей смертности и улучшают прогноз при ССЗ. Доказано, что сочетанное применение амиодарона и бета-блокатора позволяет, воздействуя на разные точки приложения, увеличить эффективность терапии, снизить показатели аритмической и сердечно-сосудистой смертности [6, 7, 8, 13].
Остается не до конца изученным вопрос о применении этих двух лекарственных средств у больных артериальной гипертензией (АГ), осложненной пароксизмами ФП, и вклад каждого из них, как в коррекцию цифр артериального давления (АД), так и в профилактику рецидивов аритмии [5, 12].
Цель исследования: изучить эффективность и безопасность комбинированного применения бета-блокатора метопролола сукцината и амиодарона в профилактике пароксизмов ФП, возникающих на фоне АГ, а так же оценить вклад каждого из них в коррекцию цифр АД и влияние на показатели качества жизни (КЖ) пациентов.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
В исследование включено 124 пациента с АГ, поступивших с пароксизмами ФП длительностью не более 7 суток (включительно), из них 87 женщин и 37 мужчин в возрасте от 34 до 78 лет (в среднем 64,1±9,5 года). АГ 2-ой степени выявлена у 31 (25%), 3-ей степени у 93 больных (75%). Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) (по NYHA) I-го функционального класса (ФК) имела место у 44 (35%) пациентов, II-го ФК у 62 (50%) и III-го ФК у 18 (15%) больных. Давность аритмического анамнеза составила от 0,5 до 3,7 лет (в среднем 2,0±0,9 лет). Пароксизмы рецидивировали чаще 1 раза в 3 месяца и протекали с выраженной клинической симптоматикой. До поступления в стационар пациенты не получали постоянную антиаритмическую терапию (ААТ), кроме небольших доз бета-адреноблокаторов, которые были включены в базисную терапию АГ. Критериями исключения из исследования являлись: ишемическая болезнь сердца (ИБС), ХСН IV ФК, пороки сердца, нарушения проводимости, заболевания щитовидной железы и диагностированные, по результатам холтеровского мониторирования ЭКГ (ХМ ЭКГ), асимптомные пароксизмы ФП.
После медикаментозного восстановления синусового ритма пациенты рандомизировались методом конвертов на три группы: 1-ю группу составил 41 пациент, каждый из которых из антиаритмических препаратов (ААП) принимал только амиодарон (Кордарон, Sanofi-Synthelabo) 200-400 мг/сут один раз в день; 2-я группа, включающая 42 пациента, получала терапию бета-адреноблокатором метопрололом сукцинатом (Беталок ЗОК, AstraZeneca) 100-150 мг/сут в один прием; 41 пациенту 3-ей группы была назначена комбинация метопролола сукцината (Беталок ЗОК, AstraZeneca) в дозе 50-100 мг/сут в один прием с амиодароном (Кордарон, Sanofi-Synthelabo) 100-200 мг/сут один раз в день. Группы были сопоставимы по половым и возрастным характеристикам, по исследуемым параметрам. Базовая антигипертензивная терапия помимо бета-блокаторов была представлена тиазидоподобными диуретиками, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и антагонистами кальция (по показаниям).
Исходно после восстановления синусового ритма и через 6 месяцев наблюдения всем пациентам проводилось суточное мониторирование АД, ХМ ЭКГ с оценкой вариабельности ритма сердца (ВРС), эхокардиография (ЭхоКГ) и допплер ЭхоКГ с анализом показателей систолической и диастолической функций левого желудочка. Для уменьшения искажения показателей ВРС в начале исследования, запись ХМ ЭКГ производилась после пяти периодов полувыведения ААП, применяемого с целью восстановления синусового ритма. Для оценки КЖ больных использовали неспецифический опросник MOS «Health Status Survey SF-36» [14] и специфический опросник «Качество жизни больных с аритмиями», разработанный группой авторов Оренбургской медицинской академии [3].
Пациенты вели дневник самоконтроля, куда вносили показатели АД, ЧСС и регистрировали возникновение симптомов, сопровождающих пароксизмы ФП. Все исследования были выполнены неинвазивными методами с информированного согласия испытуемых и соответствовали этическим нормам Хельсинской декларации (2000 г).
Статистический анализ проводился с использованием стандартных компьютерных программ MS Excel и SPSS 11.5 с представлением данных в виде средней величины и ее стандартного отклонения (M±SD), и парного теста Стьюдента. Критерием статистической достоверности считали уровень р<0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Через шесть месяцев наблюдения на фоне проводимой терапии пароксизмы ФП рецидивировали у 16 пациентов (39%) принимающих из ААП только амиодарон, у 17 пациентов (40,5%) принимающих метопролол и у 12 (29%) принимающих комбинированную ААТ. В 1-ой группе отмечено снижение длительности тахиаритмии, спонтанное прекращение таковой произошло в течение 3,5±2,3 часов, у 3 пациентов (19%) синусовый ритм был восстановлен медикаментозно. Во 2-ой группе отмечалась большая продолжительность пароксизмов, которая составила в среднем 4,1±2,7 часа, у 6 пациентов (35%) потребовалось применение ААП для восстановления синусового ритма. У пациентов 3-ей группы продолжительность приступов составила в среднем 2,8±1,4 часа, и лишь у одного (2%) пациента потребовалась медикаментозная кардиоверсия.
Среднее число пароксизмов в месяц в целом по группам составило: 0,48 у пациентов у пациентов 1-ой группы, 0,52 и 0,3 пароксизмов в месяц во 2-ой и 3-ей группах соответственно. Таким образом, статистически достоверно пароксизмы ФП возникали реже в группе пациентов получавших комбинированную ААТ по сравнению с группами пациентов, принимавших только амиодарон либо метопролол. Достоверных различий в эффективности проводимой терапии с целью предупреждения пароксизмов ФП между группами, получавшими амиодарон либо метопролол, в данном исследовании получено не было.
По данным анализа ВРС исходно у 70 (56%) пациентов регистрировался симпатический (LF/HF>2,0) и у 54 (44%) смешанный тип (LF/HF=1,5-2,0) регуляции, и снижение общей ВРС имело место у всех пациентов. Полученные результаты согласуются с данным литературы, подчеркивающими то, что у пациентов с органической патологией сердечно-сосудистой системы и НРС наблюдается превалирование тонуса симпатической нервной системы со снижением общей ВРС [2, 4], и, таким образом, симпатикотония может являться еще одной точкой приложения действия бета-адреноблокаторов. В проведенном нами исследовании было продемонстрировано, что назначение метопролола (100-150 мг/сут) изменяет спектр сердечного ритма в сторону увеличения высокочастотной составляющей спектра (HF) на 30%, а вклад низкочастотной составляющей (LF), напротив, уменьшался на 28%, тогда как прирост SDNN составил 18%, что в целом говорит о нормализации вегетативной регуляции ритма сердца.
Нами отмечено, что, назначение бета-блокатора в меньших дозах (50-100 мг/сут), но в сочетании с амиодароном у пациентов 3-ей группы, обладало выраженным нормализующим влиянием на показатели ВРС, что было сравнимо по действию с назначением метопролола в более высоких дозах. Показано, что применение комбинированной ААТ способствовало увеличению HF на 32%, уменьшению LF на 27% и приросту общей ВРС на 12%. Данное обстоятельство может быть обусловлено, по нашему мнению, суммацией бета-блокирующей активности метопролола и амиодарона, что согласуется с работой американских исследователей, которые показали, что назначение амиодарона способно увеличивать концентрацию метопролола в плазме крови в два раза [12], тем самым усиливая влияние бета-блокатора на вагосимпатическую иннервацию сердца. У пациентов, принимающих из ААП только амиодарон, достоверных изменений показателей ВРС в ходе проводимой терапии не наблюдалось (р>0,05).
Частота желудочковых сокращений (ЧЖС) во время тахиаритмии была достоверно ниже у пациентов 2-ой и 3-ей группы и составила соответственно 123±18 и 122±19 в минуту, тогда как в 1-ой группе отмечена большая длительность пароксизмов, которые сопровождались выраженными клиническими проявлениями, а ЧЖС составила 142±24 в минуту.
Исходно у всех пациентов включенных в исследование по данным анализа показателей шкал опросника КЖ SF-36 определялось значительное снижение как «физического компонента здоровья» (56,4±8,6), в основном за счет «общего состояния здоровья» - «GH» (56±9,1), так и «психологического компонента здоровья» (47±10).
Через 6 месяцев проводимой терапии отмечалась тенденция к улучшению показателей КЖ, рассчитанных по опросникам SF-36 и «Качество жизни больных с аритмиями», во всех исследуемых группах, однако, более выраженная положительная динамика этих показателей наблюдалась у 79 (64%) пациентов с эффективно проводимой профилактикой аритмии. Отмечено, что во всехисследуемых группах достоверно улучшались показатели КЖ, рассчитанные с использованием неспецифического опросника SF-36, показатель «физическое функционирование» (PF) увеличился с 56,2±15,6 до 61,3±13,6 (р<0,05), «общее состояние здоровья» (GH) с 43,4±8,1 до 49,4±10,4 (р<0,01), «жизненная активность» (VT) с 52,8±12,8 до 58,2±13,7 (р<0,05), а так же отмечена корреляционная зависимость между увеличением перечисленных выше параметров КЖ и эффективностью проводимой ААТ. В то же время, назначение метопролола сукцината улучшало «психологический компонент здоровья» за счет увеличения показателя «состояние психического здоровья» (MH), как во 2-ой группе с 47±18,4 до 54,8±16,9 (р<0,05), так и в 3-ей с 47,4±16,2 до 54,8±17,2 (р<0,05), тогда как в 1-ой группе показатель MH увеличился с 46,8±16,4 до 48,8±17,2 (р=0,6).
При анализе анкет КЖ отмечено, что на фоне приема бета-адреноблокатора пациенты чувствуют себя более спокойно, но в то же время назначенная терапия, в основном, не влияла на чувство бодрости у них. Объяснение этому, по мнению авторов, заключается в том, что метопролол сукцинат относится к группе липофильных бета-адреноблокаторов и, несмотря на высокую кардиоселективность, обладает свойствами присущими неселективным бета-блокаторам, использующимися целью лечения тревожных расстройств, панических атак и синдрома страха в психиатрии [3]. Кроме того, суммарный показатель КЖ, рассчитанный с использованием специфического опросника КЖ у пациентов с сохраняющимися пароксизмами ФП, составил 39,6±10,2 в 1-ой группе, 32,2±11,6 во 2-ой и 30,7±9,8 в 3-ей группе, что свидетельствует о благоприятном влиянии метопролола на КЖ, обусловленное НРС.
В то же время, неэффективная и низкоэффективная ААТ у ряда пациентов, вне зависимости от применяемого ААП, оказала негативное влияние на КЖ. Это связано, по нашему мнению, с неудовлетворенностью ожиданий пациентов по поводу назначенной терапии, прогрессированием сопутствующих заболеваний и необходимостью постоянного приема ААП. Таким образом, эффективность проводимой ААТ напрямую влияет на КЖ пациентов с НРС.
Важной составляющей в терапии НРС и предотвращении развития осложнений является лечение основного заболевания и, в частности, контроль АД у пациентов, страдающих АГ. В 1-ой исследуемой группе отмечалась тенденция к нормализации такового, не достигшая статистически значимых величин через шесть месяцев наблюдения, во 2-ой и 3-ей группе снижение АД, как систолического, так и диастолического было более значимо. Целевые уровни АД были достигнуты только у 16 пациентов (39%) принимающих из ААП амиодарон, у 27 пациентов (64,3%) принимающих Беталок ЗОК и у 25 пациентов (61%) получающих комбинированную ААТ. Таким образом, добавление метопролола сукцината к базисной терапии АГ в проведенном исследовании позволило более эффективно контролировать уровень АД, и по результатам суточного мониторирования АД, сохраняло его уровень стабильным в течение суток.
Дилатация левого предсердия (ЛП) и структурные изменения левого желудочка являются, по мнению ряда исследователей, факторами, способствующими возникновению и поддержанию ФП [1, 5, 9, 11]. В проведенном исследовании было продемонстрировано уменьшение толщины межжелудочковой перегородки с 12,5±1,96 мм до 11,80±2,32 мм (p<0,05) и задней стенки левого желудочка с 11,9±1,03 мм до 11,6±0,89 мм (p>0,05) через шесть месяцев терапии бета-блокатором во 2-й и 3-ей группах. В 1-ой группе пациентов изменение исследуемых параметров было менее выражено (p>0,05). У пациентов с эффективно проводимой профилактикой аритмии (25 больных в 1-ой группе, 25 во 2-й и 29 в 3-ей группе) по данным ЭхоКГ и допплер ЭхоКГ наблюдалось статистически достоверное уменьшение объема ЛП с 45,3±9,8 мм3 до 39,2±8,7 мм3 (p<0,05) и индекса объема ЛП с 25,3±6,4 мм3/м2 до 22,2±5,6 мм3/м2 (p<0,05). При неэффективности проводимой ААТ достоверных изменений размеров ЛП не наблюдалось.
Отмена метопролола в связи с выраженной брадикардией, сохраняющейся даже при уменьшении дозы бета-адреноблокатора, потребовалась у одного пациента (2,4%) в 3-ей группе. Других побочных эффектов ААП и их комбинации, требующих отмены проводимой терапии во время исследования, отмечено не было.
ВЫВОДЫ
ЛИТЕРАТУРА