Вестник Аритмологии
На главную страницу | Отправить E-Mail | Войти | Расширенный поиск
Быстрый поиск: 
Вестник Аритмологии
Журнал
Тематика журнала
Аннотации статей
Рубрикатор журнала
Редакционная коллегия
Издательство
Подписка
Загрузки
Реклама в журнале
Правила
Требования к публикациям
Аритмологический форум
English version
 

СРАВНИТЕЛЬНОЕ ИЗУЧЕНИЕ АНТИАРИТМИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ АДЕНОЗИНА И АДЕНОЗИНТРИФОСФАТА ПРИ АРИТМИЯХ, ИНДУЦИРОВАННЫХ АКОНИТИНОМ У МЫШЕЙ

Ключевые слова
аденозинтрифосфат, аденозин, желудочковые аритмии, аконитин, эксперимент

Key words
adenosine triphosphate, adenosine, ventricular arrhythmias, aconitine, experiment


Аннотация
Представлены данные сравнительного изучения антиаритмического действия аденозина и аденозинтрифосфата при желудочковых аритмиях высоких градаций, вызванных аконитином в эксперименте на мышах.

Annotation
Results of the comparative study of the adenosine and ATP antiarrhythmic effects on aconitine-induced high-grade ventricular arrhythmias in mice are presented.


Автор
Чирейкин, Л. В., Евдокимова, Н. Р., Елисеев, В. В., Медведев, М. М.

Номера и рубрики
ВА-N9 от 05/06/1998, стр. 43-46 /.. Экспериментальные исследования


Версия для печати




Препараты аденозина (АД) и его фосфорных эфиров (аденокард, аденокор, фосфобион) используют в клинической практике для купирования наджелудочковых пароксизмальных реципрокных тахикардий (ПНРТ), а также для дифференциальной диагностики регулярных тахиаритмий: трепетания предсердий (ТП), ПНРТ, предсердных и желудочковых тахикардий (ЖТ) [1, 6, 9].

Применение таких лекарственных средств при желудочковых нарушениях ритма (ЖА) описано лишь при так называемой идеопатической желудочковой тахикардии (ЖТ), возникающей у пациентов без органической патологии сердца, на фоне выраженной физической нагрузки. Доказано, что эта разновидность ЖТ обусловлена триггерной активностью, связанной с циклическим аденозинмонофосфатом, поэтому наряду с АД, она может быть купирована вагусными приемами и верапамилом.

В экспериментах продемонстрировано выраженное антиаритмическое действие АД при ранних ЖА, вызванных у крыс окклюзией левой коронарной артерии [2, 12]. Патогенез таких аритмий сходен с нарушениями ритма у человека, которые возникают в ранней фазе острого инфаркта миокарда [13] и нередко являются причиной внезапной смерти (ВС). Одним из ведущих механизмов развития ранних аритмий при ишемии миокарда является ионный дисбаланс, связанный с изменением соотношения вне- и внутриклеточного содержания ионов Na+ и К+.

Изменение распределения этих ионов наблюдается и при воздействии на миокард аконитина [26]. Этот алкалоид вызывает деполяризацию мембран кардиомиоцитов (КМЦ) вследствие активации потенциалзависимых натриевых каналов [21, 25], приводит к возникновению следовой деполяризации и активации эктопических очагов возбуждения в миокарде [23]. Поскольку АД и АТФ вызывают гиперполяризацию клеточных мембран за счет усиления калиевой проводимости [10], можно было ожидать антиаритмического эффекта этих соединений при использовании данной модели.

 

Материал и методы.

Опыты выполнены на белых нелинейных мышах-самцах массой 18-22 г. Животных наркотизировали этаминалом натрия (50 мг/кг внутрибрюшинно). Испытуемые соединения - АД, АТФ , препарат сравнения лидокаин, а также аконитин (все производства Sigma, США) растворяли в физиологическом растворе и инфузировали с помощью шприцевого дозатора в хвостовую вену.

Доза вводимого аконитина составляла 1,25 мкг/мин. Введение продолжали до момента остановки сердца, одновременно осуществляя ЭКГ-мониторинг (II стандартное отведение). Лидокаин вводили струйно внутривенно за 5 мин до начала инфузии аконитина в дозе 10 мг/кг. АД и АТФ, учитывая их короткий период биологического эффекта (10-15 сек при в/в инъекции в виде болюса) вводили в виде в/в инфузии.

В I-й серии препараты вводили одновременно с аконитином в дозах 0,1 и 1,0 мг/кг*мин-1 для АД и эквимолярных дозах 0,2 и 2,0 мг/кг*мин-1 для АТФ. Во II-й серии осуществляли 10-минутную инфузию АД или АТФ в дозах 1,0 и 2,0 мг/кг*мин-1, соответственно, с последующей инфузией раствора аконитина (инфузию аконитина начинали через 20 минут после окончания введения АД или АТФ).

Кроме того, была проведена 10-минутная инфузия АТФ в дозе 2,0 мг/кг*мин-1 с последующей инфузией раствора аконитина (сразу после окончания вливания АТФ). Для каждой группы рассчитывали дозы аконитина, вызывающие желудочковые экстрасистолы (ЭСЖ), ЖТ и фибрилляцию желудочков (ФЖ). Статистическую обработку данных проводили с использованием критерия t Стьюдента.

 

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Внутривенное введение аконитина мышам вызывало нарушение ритма сердца у 100% животных в виде ЭСЖ, ЖТ и ФЖ (см. рис 1). Первые ЭС возникали при средней дозе аконитина 61 мг/кг (табл 1), после чего последовательно развивались ЖТ и ФЖ, а затем - остановка сердца. Лидокаин не предотвращал развитие ЭС, но на 49% (р<0,05) удлинял время наступления ЖТ и предотвращал развитие ФЖ. Асистолия возникала при дозе, которая в 3,3 раза превышала аналогичный показатель в группе контроля.

Рис.1 ЭКГ (39855 bytes)

Рис.1 ЭКГ( II отведение ) интактных мышей( верхн. кривая ), далее соответственно:   желудочковые экстрасистолы, желудочковая тахикардия и фибрилляция желудочков, индуцированные внутривенным введением аконитина.

Таблица 1.Влияние аденозина и АТФ на развитие аконитиновой аритмии у мышей.

  

  

n  

Развитие ЭСЖ  

Развитие ЖТ  

Развитие ФЖ  

Доза Ак до остановкисердца, мкг/кг

Частота в %  

Доза Ак в мкг/кг  

Частота в %  

Доза Ак в мкг/кг  

Частота в %  

Доза Ак в мкг/кг  

Аконитин  

14  

100  

61±5  

100  

71±8  

100  

131±33  

256±30

Ак + лидокаин  

6  

100  

86±17  

100  

106±14*  

0*  

-  

856±84*

Ак + Адо, 0,1 мг/кг.мин-1  

8  

100  

80±9  

100  

97±8  

0*  

-  

383±50*

Ак + Адо, 1,0 мг/кг.мин-1  

8  

100  

70±9  

100  

106±12*  

0*  

-  

415±82*

Адо, 1,0 мг/кг.мин-1 (10 мин) +Ак через 20 мин  

9  

89  

96±16  

89  

98±12  

33*  

173±31  

336±50

Ак + АТФ, 0,2 мг/кг.мин-1  

6  

100  

116±4*  

100  

129±2*  

67  

141±14  

356±57

Ак + АТФ, 2,0 мг/кг.мин-1  

8  

100  

91±12*  

100  

114±12*  

100  

157±23  

313±20

АТФ, 2,0 мг/кг.мин-1 (10 мин) +Ак через 20 мин  

8  

100  

114±10*  

100  

133±9*  

100  

233±37*  

419±24*

АТФ, 2,0 мг/кг.мин-1 (10 мин) +Ак сразу после инфузии АТФ  

6  

100  

115±13*  

100  

135±14*  

67  

310±51*  

637±81*

Ак - аконитин; Адо - аденозин; ЭС - желудочковые экстрасистолы; ЖТ - желудочковая тахикардия; ФЖ - фибрилляция желудочков; * - достоверные отличия от группы с введением Ак (p<0,05); ¦ - достоверные отличия от группы с введением Адо в эквимолярной дозе (р<0,05).

Аденозин в обеих испытанных дозах предотвращал развитие ФЖ, удлинял время до остановки сердца, а в дозе 1,0 мг/кг.мин-1 удлинял период до возникновения ЖТ. Аденозин является препаратом с ультракоротким действием, поэтому введение животным аконитина через 20 минут после 10-минутной инфузии аденозина в дозе 1,0 мг/кг.мин-1 не вызывало достоверного изменения латентных периодов для каждого вида аритмии, но уменьшало частоту возникновения ФЖ.

Эффект АТФ несколько отличался от действия аденозина. При одновременном введении с аконитином в дозах, эквимолярных аденозину, АТФ удлинял периоды наступления ЭС и ЖТ, но не предотвращал развитие ФЖ и не увеличивал время наступления асистолии. При инфузии раствора аконитина через 20 минут или сразу после 10-минутного введения АТФ в дозе 2,0 мг/кг.мин-1 наблюдалось достоверное удлинение периода до начала ЭС, ЖТ, ФЖ и наступления асистолии.

Антиаритмическое действие аденозина и АТФ продемонстрировано в экспериментах и на других моделях. АТФ предотвращал аритмии, вызванные инфузией адреналина наркотизированным собакам [24]. Аденозин предупреждал снижение порога фибрилляции и развитие ФЖ при ишемии изолированных сердец крыс [16] и окклюзии коронарной артерии сердца крыс in situ [2,12]. Антиаритмический эффект аденозина связывают с его непрямым (цАМФ-зависимым) и прямым (цАМФ- независимым) действием на миокард [10], которое реализуется через пуриновые (аденозиновые) Р1(А1)-рецепторы кардиомиоцитов сократительного миокарда и проводящей системы сердца. Непрямое действие обусловлено ингибирующим действием аденозина на аденилатциклазу, активированную бета-адреномиметиками или активатором каталитической субъединицы фермента - форсколином. Хотя связь между активацией аденилатциклазы и электрической нестабильностью миокарда наблюдается не всегда [3, 17], большинство авторов полагает, что усиление симпатического влияния на миокард, особенно на ранних стадиях ишемии, является проаритмогенным фактором (см. обзор [13]).

Прямое действие аденозина на миокард обусловлено его активирующим влиянием на ацетилхолин-зависимые калиевые каналы (KACh-каналы), которые связаны с М-холинорецепторами [14] и А1-аденозиновыми рецепторами [15]. Усиление проницаемости ионов К+ через сарколемму вызывает увеличение наружу направленного К+-тока, приводящего к гиперполяризации потенциала покоя, укорочению потенциала действия, уменьшению его амплитуды и скорости деполяризации [11]. Кроме того, повышение внеклеточной концентрации К+ должно стимулировать работу Na+/K+-насоса, выводящего избыток ионов Na+ из кардиомиоцитов против градиента концентрации. Электрофизиологические эффекты аденозина и профиль его антиаритмического действия сходны с ацетилхолином, который также оказывает антифибрилляторное действие при ишемии миокарда [4, 5]. По-видимому, с усилением К+-проницаемости может быть связано антифибрилляторное действие аденозина и в наших экспериментах с аконитин-индуцированной аритмией. Аконитин вызывает активацию эктопических очагов возбуждения вследствие появления спонтанной деполяризации и возрастания ее скорости [26]. Данная модель по механизму развития напоминает поздние аритмии при инфаркте миокарда. В том и другом случае нарушения ритма купируются блокатором быстрого Na+-тока тетродотоксином, а также этмозином, который уменьшает Na+-ток , лидокаином и мексилетином, увеличивающими проницаемость мембран для ионов К+ [8].

Экзогенный аденозин быстро элиминируется из сыворотки крови. Период его полуэлиминации t1/2 составляет около 10 с [7]. Следует отметить, что при внутривенном введении аденозина большая его часть, находящаяся в сыворотке, подвергается фосфорилированию с образованием АТФ. Так, через 15-30 минут после введения крысам [3H]- аденозина более 80% радиоактивной метки определяется во фракции, содержащей АТФ. За этот же период времени уровень метки во фракции АТФ, выделенной из миокарда, составляет около 3%, а основной пул приходится на инозин, неактивный в отношении аденозиновых рецепторов [7]. Возможно, накоплением АТФ во внеклеточном пространстве объясняется определенная пролонгация антифибрилляторного эффекта аденозина при инфузии аконитина через 20 минут после введения аденозина.

Хотя спектр антиаритмического действия АТФ в наших экспериментах несколько отличался от аденозина, электрофизиологические эффекты обоих препаратов на миокард сходны [10]. Известно, что большая часть экзогенного АТФ подвергается гидролизу до аденозина и АМФ уже при первом пассаже через изолированное сердце животных (около 90% по данным [19]) или через сосуды легких in situ [22], и его электрофизиологическое действия на миокард связывают, в основном, с активацией А1-аденозиновых рецепторов образующимися аденозином и АМФ. С другой стороны, в миокарде обнаружены Р2-пуриновые рецепторы, аффинные к АТФ, но не к аденозину [18, 20]. Экзогенный АТФ, как и аденозин, способен активировать KACh- каналы, связанные, как оказалось, не только с М-холино, А1-, но и Р2- рецепторами [18]. С другой стороны, действуя на миокард желудочков, экзогенный АТФ усиливает внутрь направленный К+-ток, который не модулируется аденозином и связан только с возбуждением Р2-рецепторов [20]. Этот ток отличается от наружу направленного АТФ-зависимого К+-тока (KATP), активируемого низким содержанием АТФ в кардиомиоцитах и, возможно, способен уравновешивать КACh- и KATP-токи, что находит выражение в некоторых различиях антиаритмических эффектов АТФ и аденозина.

 

Литература

1. Гроер К., Кавалларо Д. Сердечно- легочная реанимация. - М.: Практика, 1996. - 125 с.

2. Елисеев В.В., Овчинникова А.Г., Евдокимова Н.Р. Антиаритмическое действие аденозина при экспериментальном инфаркте миокарда // Кардиология. - 1987. - ? 7. - С.101-103.

3. Елисеев В.В., Полтавченко Г.М., Евдокимова Н.Р. и соавт. Антиаритмическое действие аденозина и содержание циклических нуклеотидов в миокарде крыс при ишемии // Бюлл.эксперим.биол. - 1987. - ? 7. - С.43-45.

4. Лаун Б., Верье Р.Л. (Lown B., Verrier R.L.). Влияние парасимпатической нервной системы на стабильность электрической активности желудочков сердца // Внезапная смерть. Матер.2-го советско-американского симп. / Под ред.А.М.Вихерта, Б.Лауна. - М.: Медицина. - 1982. - С.211-226.

5. Лосев Н.А., Елисеев В.В., Крылова И.Б. и соавт. Влияние холинопозитивных препаратов на развитие ранних аритмий при ишемии миокарда у крыс // Тез.докл. IV Российского национального конгресса "Человек и лекарство". - М., 1997. - С.272.

6. Медведев М.М. Использование аденозинтрифосфата для диагностики синдрома слабости синусового узла и купирования пароксизмальных наджелудочковых реципрокных тахикардий.- автореф. канд. дисс.- С-Пб, 1993.

7. Прокопенко В.М., Крылова И.Б., Елисеев В.В. Фармакокинетика аденозина у крыс // Эксперим.клинич.фармакол. - 1997. - ?2. - С.56-57.

8. Розенштраух Л.В., Анюховский Е.П., Белошапко Г.Г. и соавт. Уменьшение быстрого входящего натриевого тока - причина антиаритмического действия этмозина, диэтиламинового аналога этмозина, мекситила и лидокаина в поздней стадии экспериментального инфаркта миокарда // Внезапная смерть. Матер.2-го советско- американского симп. / Под ред.А.М.Вихерта, Б.Лауна. - М.: Медицина. - 1982. - С. 95- 112.

9. Сметнев А.С. Использование АТФ для купирования наджелудочковых тахикардий // Кардиология. - 1986. - ?2. - С.102-103.

10. Belardinelli L., Linden J., Berne R.M. The cardiac effects of adenosine // Progr.Cardiovasc.Dis. - 1989. - Vol.32. - P.73-97.

11. Belardinelli L., Shryock J.C., Song Y. Ionic basis of the electrophysiological actions of adenosine on cardiomyocytes // FASEB J. - 1995. - Vol.9. - P.359-365.

12. Fagbemi G., Paratt J.R. Antiarrhythmic actions of adenosine in the early stages of experimental myocardial ischemia // Eur.J.Pharmacol. - 1984. - Vol.100. - P.243-244.

13. Janse M.J., Wit A.L. Electrophysiological mechanisms of ventricular arrhythmias resulting from myocardial ischemia and infarction // Physiol.Rev. - 1989. - Vol.69. - P.1049-1169.

14. Koumi S., Wasserstrom J.A. Acetylcholine-sensitive muscarinic K+ channels in mammalian ventricular myocytes // Am.J.Physiol. - 1994. - Vol.266. - P.H1812- H1821.

15. Kurachi Y., Nakajima T., Sugimoto T. On the mechanism of activation of muscarinic K+ channels by adenosine in isolated atrial cells: involvement of GTP-binding proteins // Pfluegers Arch. - 1986. - Vol.407. - P.264-274.

16. Lubbe W.F., Nguyen T., West E.J. Modulation of myocardial cyclic AMP and vulnerability to fibrillation in the rat heart // Fed.Proc. - 1983. - Vol.42. - P.2460-2464.

17. Manning A.S., Kinoshita K., Buschmans E., et al. The genesis of arrhythmias during myocardial ischemia. Dissociation between changes in cyclic adenosine monophosphate and electrical instability in the rat // Circ.Res. - 1985. - Vol.57. - P.668-675.

18. Matsuura H., Ehara T. Modulation of the muscarinic K+ channels by P2-purinoceptors in guinea-pig atrial myocytes // J.Physiol. - 1996. - Vol.497. - P.379-393.

19. Paddle B.M., Burnstock G. Release of ATP from perfused heart during coronary vasodilatation // Blood Vessels. - 1974. - Vol.11. - P.110-119.

20. Parker K.E., Scarpa A. An ATP-activated nonselective cation channels in guinea pig ventricular myocytes // APStracts. - 1995. - Vol.2. - P.0126H.

21. Peper K., Trautwein W. The effect of aconitine on the membrane current in cardiac muscle // Pfluegers Arch.Physiol. - 1967. - Vol.296. - P.328- 336.

22. Schaff A., Bock M., Dienemann H., et al. Degradation of adenine nucleotides in the circulatory system: relative contribution of the vascular endothelium and wholl blood // Pfluegers Arch. - 1986. - Vol.407. - P.S38 (abstr.).

23. Schmidt R.F. Experiments with aconitine on the problem of spontaneous stimulus formation in the heart // Pfluegers Arch.Physiol. - 1960. - Vol.271. - P.526-536.

24. Sohn Y.Z., Hong J.C., Katz R.L. Antiarrhythmic and hemodynamic responses to adenosine triphosphate during infusion of epinephrine in dogs anesthetized with halotane // Anesth.Analg. - 1982. - Vol.61. - P.423-429.

25. Tanz R.D. Mechanism of aconitine induced tachocardia and the antiarrhythmic activity of certain prostaglandins // Proc.West Pharmacol.Soc. - 1974. - Vol.17. - P.22-24.

26. Winslow E. Methods for the detection and assessment of antiarrhythmic activity // Pharmacol.Ther. - 1984. - Vol.24. - P.401-433.

Наверх





Российский Научно-Практический
рецензируемый журнал
ISSN 1561-8641

Время генерации: 0 мс
© Copyright "Вестник аритмологии", 1993-2016