Вестник Аритмологии
На главную страницу | Отправить E-Mail | Войти | Расширенный поиск
Быстрый поиск: 
Вестник Аритмологии
Журнал
Рубрикатор журнала
Редакционная коллегия
Издательство
Подписка
Реклама в журнале
Требования к публикациям
Аритмологический форум
 

НОВЫЙ АНТИАРИТМИЧЕСКИЙ ПРЕПАРАТ III КЛАССА. фАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА И ЭЛЕКТРОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ

Ключевые слова
антиаритмическое действие, реполяризация желудочков, электрофизиологические механизмы, эффективные рефрактерные периоды, проводящая система сердца

Key words
antiarrhythmic effect, ventricular repolarization, electrophysiological mechanisms, effective refracterotary periods, condactive heart system


Аннотация
Синтезирован и исследован препарат III класса (АЛ-275), который увеличивает время реполяризации желудочков, увеличивает рефрактерные периоды предсердий и желудочков, угнетает автоматизм синусового узла, не изменяет предсердно- желудочкового и внутрижелудочкового проведения и превосходит эталоны сравнения по интенсивности и длительности антиаритмического и противофибрилляторного действия.

Annotation
The class III antiarrhythmic (AL-275) which show ability to prolong cardiac repolarisation, to increase atrium and ventricle refractory periods, to decrease sinus node automatism and not changed the atrioventricular and intraventricular conduction and proved better than the reference drugs as to the antiarrhythmic and antifibrillatory action was synthetised and tested.


Автор
Каверина, Н. В., Лысковцев, В. В., Соколов, С. Ф., Кищук, Е. П.

Номера и рубрики
ВА-N9 от 05/06/1998, стр. 39-42 /.. Экспериментальные исследования


Версия для печати




В настоящее время клиника располагает значительнымчислом антиаритмических препаратов (ААП). Вместе с тем, большинству их них свойственны недостатки, главными из которых являются небольшая терапевтическая широта и проявление аритмогенного действия. Результаты мультицентровых исследований (CAST I и CAST II), посвященных изучению возможности увеличения выживаемости пациентов, перенесших инфаркт миокарда (ИМ), с помощью длительного применения ААП показали, что применение препаратов 1С класса может приводить к увеличению смертности пациентов в опытной группе по сравнению с контрольной [4,5].

Большая дискуссия, развернувшаяся после CAST, привела к пересмотру сложившихся представлений в области терапии аритмий (ААТ)[7]. В частности, возобновился интерес к антиаритмикам класса III - блокаторам калиевых каналов [8]. Действие этих препаратов связано с увеличением продолжительности реполяризации желудочков.

Функциональным значением этого механизма является увеличение рефрактерности (ЭРП), от которого зависит их антиаритмическое действие. В Институте фармакологии РАМН совместно с фирмой АВД (Германия) проводились исследования, направленные на синтез и фармакологическое изучение ряда соединений - амидов аминокарбоновых кислот [10].

В задачи настоящего исследования входило: проведение скрининга 15 соединений упомянутой структуры, на основании связи "структура-действие" отобрать наиболее активное из изучаемых соединений, детально исследовать характер и механизмы его антиаритмического действия.

 

Методы исследования.

Для сравнительной оценки антиаритмической активности изучаемых соединений использовали два метода: определения максимально-воспроизводимой частоты сокращений сердца, то есть ЭРП и порога электрической фибрилляции желудочков (ФЖ) в опытах на наркотизированных кошках [2].

Вещества вводили в/в в эквимолярных дозах (0,004 мМ/кг). Влияние отобранного соединения на гемодинамику и деятельность сердца исследовали в опытах на наркотизированных кошках с регистрацией фазового кровотока в восходящей части дуги аорты с помощью электромагнитного метода и последующей математической обработкой полученных результатов [3].

Эталонами сравнения служили препараты III класса - сематилид и соталол. Спектр антиаритмической активности отобранного соединения исследовали в опытах на крысах на модели аритмии, вызванной аконитином [1] и в опытах на кроликах на модели, вызванной большими дозами хлорида бария [10]. В опытах на крысах определяли также острую токсичность, вычисляли LD 50 и антиаритмический индекс (LD 50 /ED 50 ).

В опытах in vivo на собаках весом 8-15 кг, наркотизированных фенобарбиталом (30 мг/кг) исследовали электрофизиологические (ЭФИ) механизмы действия наиболее активного соединения, используя модель позднего ИМ. Через 3-5 дней после двустепенной перевязки коронарной артерии (по методу Харрис) [6] животных вновь наркотизировали и вскрывали грудную клетку в 4-м межреберье слева.

Через бедренную артерию вводили зонд-электрод, который устанавливали в луковице аорты для регистрации электрограммы (ЭГ) пучка Гиса. Другой электрод-зажим устанавливали на ушке левого предсердия для регистрации ЭГ левого предсердия и стимуляции. Третий биполярный электрод с расстоянием между электродами 5 мм погружали в толщу левого желудочка в области нормального (неинфарцированного) миокарда для регистрации ЭГ левого желудочка и стимуляции.

Для регистрации ЭКГ в I, II и III отведениях и ЭГ пучка Гиса, предсердий и желудочков использован компьютерный комплекс Astrocard (Москва, Россия). Стимуляцию миокарда выполняли с помощью программного электростимулятора Astrocard. Программа стимуляции включала:

1) частую электростимуляцию (ЭКС) предсердий прерывающимися сериями из 20 импульсов нарастающей ступенеобразно по 10 имп/мин частотой.

2) ЭКС предсердий одиночными преждевременными импульсами с постоянной частотой базисного ритма. Использовались частоты, соответствующие длительности интервалов между стимулами 350, 300, 250 и 200 мс.

3) ЭКС желудочков одиночными преждевременными стимулами (S 1 , S 2 ) на фоне навязанного базисного ритма.

4) ЭКС желудочков парными преждевременными импульсами (метод S 1 ,S 2 ,S 3 ) на фоне навязанного базисного ритма.

Для этого сначала устанавливали интервал S 1 , S 2 на 5-10 мс больше ЭРП желудочков, а затем проводили сканирование дополнительным импульсом S 3 до достижения ЭРП желудочков. Частота базисного ритма была аналогична указанным выше. Метод стимуляции S 1 , S 2 , S 3 использовали для индуцирования аритмий и ФЖ. После завершения контрольного исследования вводили изучаемое соединение в дозах 1мг/кг; 2,5 мг/кг и 5 мг/кг. Начиная с 15 мин после введения повторяли программную ЭКС.

Для статистической обработки результатов, полученных под влиянием препарата у одного животного использовали парный t-тест для средних значений. Для сравнения результатов, полученных у разных животных, использовали парный t-тест для двух выборок, предполагая дисперсии неравными. Результаты представляли в виде M + SD. Статистически значимым считали различие при P < 0,05. В качестве препаратов сравнения использовали соталол и сематилид.

Результаты и их обсуждение.

На основании результатов изучения зависимости "структура-действие" было отобрано соединение под шифром АЛ-275, которое в опытах на наркотизированных кошках уменьшало максимально-воспроизводимую частоту сокращений сердца на 24,5 + 4,3% при Р < 0,05, то есть существенно увеличивало ЭРП. В тех же дозах это соединение приводило к увеличению порога электрической фибрилляции сердца у наркотизированных кошек (в 9,17 + 1,7 раза).

Как упоминалось, в качестве эталонов сравнения использовали сематилид и соталол в аналогичных дозах. Оказалось, что сематилид уменьшает максимально- воспроизводимую частоту сокращений в среднем на 18,0 + 5,4% и увеличивает порог ФЖ в среднем в 3,1 + 2,5 раза, тогда как под влиянием соталола среднее уменьшение максимально-воспроизводимой частоты составляло 31,3 + 12,8%, а порог фибрилляции возрастал в 2,24 + 0,8 раза.

На основании полученных данных был сделан вывод о том, что эффект АЛ-275 превосходит действие сематилида по влиянию на оба указанные показатели, а соталола - по влиянию на порог электрической ФЖ сердца. При изучении нового ААП важное значение имеет исследование его влияния на системную гемодинамику и деятельность сердца. Было показано, что АЛ-275 в дозе 2,0 мг/кг в/в вызывает брадикардию, увеличение систолического выброса и мало влияет на среднее АД и среднее ускорение кровотока в аорте, то есть не вызывает уменьшения сократимости.

На основании полученных результатов сделан вывод, что соединение АЛ-275 не вызывает существенных нарушений гемодинамики и деятельности сердца. Спектр антиаритмического действия препаратов оценивали на моделях аритмий, имитирующих антиаритмическое действие I-го класса - аконитиновая и III-го - хлоридбариевая. В табл. 1 представлены данные, иллюстрирующие активность АЛ-275 на аконитиновой модели аритмии в сравнении с эталонными препаратами. Приведены также результаты изучения острой токсичности на крысах и антиаритмический индекс (LD 50 /ED 50 ), отражающий терапевтическую широту препарата.

Таблица 1.Сравнительное антиаритмическое действие АЛ-275, этмозина, хинидина и сематилида на модели аконитиновой аритмии.

Препарат  

ЕД50  

ЛД50  

ЛД50/ЕД50

АЛ-275  

0,24 (0,20-0,28)  

40,0 (35,5-44,49)  

167

Этмозин  

0,20 (0,13-0,32)  

11,5  

58

Хинидин  

5,3  

60,0  

11,3

Сематилид  

2,4 (1,9-2,9)  

161,0 (147,6-174,4)  

67

Из приведенных данных видно, что препарат проявляет достаточно высокую активность на аконитиновой модели, близкую к высокоэффективным препаратам I класса (этмозину) и имеет большую широту терапевтического действия. На модели хлоридбариевой аритмии, имитирующей антиаритмическую активность класса III, было показано, что АЛ-275 в дозе I мг/кг на 70% предупреждает развитие многофокальной аритмии, вызванной бария хлоридом.

При изучении электрофизиологического действия АЛ-275 в опытах на собаках после ИМ в условиях программируемой электрической стимуляции были получены следующие данные (табл 2). Препарат в дозах 1-5 мг/кг удлиняет интервал РР; увеличивает время восстановления функции синусового узла (СУ); интервал P-Q изменяется незначительно, длительность QRS-комплекса практически не изменяется.

Таблица 2.Влияние АЛ-275 на интервалы ЭKГ и электрограммы пучка Гиса (n=10).

  

ВВФСУ  

P-P  

P-Q  

QRS  

Q-T  

P-A  

A-H  

H-V

Доза 1 мг/кг  

Kонтроль  

456±72  

351±28  

102±1  

74±8  

183±5  

20±5  

58±3  

26±1

Препарат  

516±82  

447±61  

118±6  

76±8  

221±37  

25±5  

60±12  

30±3

P  

<0.006  

<0.001  

<0.005  

<0.16  

<0.0082  

<0.0019  

<0.8  

<0.0031

D, мс  

60±54  

96  

12  

0  

42±28  

5  

0  

4

D, %  

14±11  

27  

11  

0  

23±15  

25  

0  

17

Доза 5 мг/кг  

Kонтроль  

431±19  

369±43  

113±6  

75±8  

185±1  

23±2  

61±11  

29±3

Препарат  

597±42  

491±32  

120±17  

77±7  

286±11  

25±2  

65±18  

37±3

P  

<0.008  

<0.09  

<0.0013  

<0.018  

<0.002  

<0.2  

<8  

<0.11

D, мс  

46±23  

122  

7  

0  

101±8  

3  

0  

8

D, %  

32±4  

32  

7  

0  

54±3  

12  

0  

27

Наиболее важным в действии препарата является значительное увеличение длительности интервала Q-T. Длительность корригированного по частоте интервала Q-T также значительно возрастает. При регистрации ЭГ пучка Гиса было установлено, что АЛ-275 в тех же дозах изменяет несущественно длительность интервалов Р-А, A-H и H-V. Под влиянием препарата наблюдалось значительное увеличение ЭРП предсердий и желудочков (рис. 1).

Рис.1 Влияние АЛ-275 (19502 bytes)

Рис.1 Влияние АЛ-275 в сравнении с соталолом на эффективные рефрактерные периоды предсердий (ERP A) и желудочков  (ERP V) в опытах на соЂаках.

При анализе результатов, полученных при введении разных доз препарата (1мг/кг; 2,5 мг/кг и 5мг/кг) было установлено, что его действие имеет дозозависимый, но частотнонезависимый характер, то есть не изменяется при увеличении частоты навязанного ритма. Во всех случаях в контрольном исследовании с помощью ЭКС желудочков максимальной агрессивностью S1 , S2 , S3 удавалось провоцировать один из видов желудочковой эктопической активности.

На фоне действия препарата во всех использованных дозах в 77% случаев происходило понижение градации эктопической желудочковой активности по крайней мере на одну ступень. Кроме того, в 6 из 7 случаев не удавалось провоцировать методом S 1 , S 2 , S 3 ФЖ. На рис. 2 представлено действие препарата при нарушениях ритма различного характера. Обобщая приведенные данные можно заключить, что препарат АЛ-275 обладает суммой свойств, позволяющих отнести его к классу III антиаритмического действия.

Рис.2 Понижение градации
эктопической желудочковой активности(11025 bytes)

Рис.2 Понижение градации эктопической желудочковой активности под влиянием АЛ-275. Виды желудочковых аритмий: RR - повторный желудочковый ответ; VTNS - неустойчивая желудочковая тахикардия; VTS - устойчивая желудочковая тахикардия; Vfb - фиЂрилляция желудочков. По оси ординат - число случаев; по оси аЂсцисс - виды аритмий; первый ряд данных - контроль; второй ряд - на фоне действия АЛ-275.

Важнейшими из этих свойств являются удлинение реполяризации желудочков, увеличение ЭРП предсердий и желудочков, а также незначительное влияние на проводящую систему сердца. Одной из важных задач электрофизиологического исследования было выявление в эффектах препарата свойств, характерных для других классов антиаритмического действия.

В частности, особый интерес представляет вопрос о наличии у изучаемого препарата свойств I класса. В опытах на наркотизированных собаках препарат вызывал незначительное, но достоверное удлинение интервалов P-A и H-V, что можно было бы считать признаками I класса антиаритмического действия. Однако, этот эффект не сопровождался расширением комплекса QRS.

Кроме того достоверное удлинение интервалов P-А и H-V происходило не при всех использованных дозах, то есть эффект не был дозозависимым и отличался вариабельностью проявления. Таким образом, в действии АЛ-275 практически отсутствовали свойства, характерные для других классов антиаритмического действия, и его можно характеризовать как препарат класса III. Преимуществами действия препарата по сравнению с другими антиаритмиками III класса является отсутствие зависимости увеличения ЭРП желудочков от частоты стимуляции.

Как известно, для антиаритмиков III класса, таких как сематилид, соталол и другие, типичным является уменьшение интенсивности эффекта при увеличении частоты стимуляции. Частотнонезависимый эффект АЛ-275 может оказаться полезным при его применении для лечения тахиаритмий. Следует отметить также, что применение препарата в максимально эффективных дозах не приводило к аритмогенному эффекту, что является важным преимуществом перед другими препаратами аналогичного типа действия.

 

Выводы:

1. Препарат АЛ-275 обладает основными свойствами присущими классу III антиаритмического действия: снижение автоматии синусового узла, удлинение реполяризации желудочков, увеличение эффективных рефрактерных периодов предсердий и желудочков.

2. В действии препарата отсутствуют эффекты, характерные для антиаритмических препаратов других классов.

3. Особенностями действия препарата является отсутствие зависимости увеличения эффективных рефрактерных периодов от частоты стимуляции.

4. АЛ-275 обладает выраженной антиаритмической активностью при желудочковых аритмиях и фибрилляции желудочков.

 

Литература.

1. Веденеева З.П. /Фармакол. и токсикол., 1955. - ?5. - с.13-18.

2. Каверина Н.В., Сколдинов А.П., Сенова З.П. /Фармакол. и токсикол. 1985. - ?5. - с. 43-49.

3. Чичканов Г.Г., Цорин И.Б., Боголепов А.К., Мациевский Д.Д./ Бюл. эксп. биол. мед. 1982. - ?3. - с.44-47.

4. The Cardiac Arrhythmia Supression Trial (CAST) Investigatiors. N.Engl. J.Med. 1989. - 321. - pp.406-12.

5. The Cardiac Arrhythmia Supression Trial II (CAST) Investigatiors. N.Engl. J.Med. 1992. - 327. - pp.227-33.

6. Harris A.S. /Circulation. 1950. - v.1. - pp.1318-1328.

7. J.A.Rieffel, N.A.M.Estes, A.L.Waldo, E.N.Postowski, R.Dibianco. /Clin.Cardiol. 1994. - v.17. - p.103-116.

8. Roden D.M./ J.Am.Cardiol. 1993. - v.72. - pp.44B-49B.

9. Sauer W., Lichoscherstov A.M. Kaverina N.V. et all. /Neue Aminocarbonsaureamide Verfahren zu ihrer Herstellung and inhe Verwendung als Arzneimittel. DE 4344648.5 A1.

10. Papp J.G., Szekeres L., Szmolenski T. Acta Physiol. Acad. Sci. 1967. - ? 32. - p.365

Наверх





Российский Научно-Практический
рецензируемый журнал
ISSN 1561-8641

Время генерации: 640 мс
© Copyright "Вестник аритмологии" 1993-2013 гг.