| На главную страницу | Отправить E-Mail | Войти | Расширенный поиск |
| |
| |||
| | ||||
| | | |||
| | |
| | | | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
НОВЫЙ АНТИАРИТМИЧЕСКИЙ ПРЕПАРАТ III КЛАССА. фАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА И ЭЛЕКТРОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ
В настоящее время клиника располагает значительнымчислом антиаритмических препаратов (ААП). Вместе с тем, большинству их них свойственны недостатки, главными из которых являются небольшая терапевтическая широта и проявление аритмогенного действия. Результаты мультицентровых исследований (CAST I и CAST II), посвященных изучению возможности увеличения выживаемости пациентов, перенесших инфаркт миокарда (ИМ), с помощью длительного применения ААП показали, что применение препаратов 1С класса может приводить к увеличению смертности пациентов в опытной группе по сравнению с контрольной [4,5]. Большая дискуссия, развернувшаяся после CAST, привела к пересмотру сложившихся представлений в области терапии аритмий (ААТ)[7]. В частности, возобновился интерес к антиаритмикам класса III - блокаторам калиевых каналов [8]. Действие этих препаратов связано с увеличением продолжительности реполяризации желудочков. Функциональным значением этого механизма является увеличение рефрактерности (ЭРП), от которого зависит их антиаритмическое действие. В Институте фармакологии РАМН совместно с фирмой АВД (Германия) проводились исследования, направленные на синтез и фармакологическое изучение ряда соединений - амидов аминокарбоновых кислот [10]. В задачи настоящего исследования входило: проведение скрининга 15 соединений упомянутой структуры, на основании связи "структура-действие" отобрать наиболее активное из изучаемых соединений, детально исследовать характер и механизмы его антиаритмического действия.
Методы исследования. Для сравнительной оценки антиаритмической активности изучаемых соединений использовали два метода: определения максимально-воспроизводимой частоты сокращений сердца, то есть ЭРП и порога электрической фибрилляции желудочков (ФЖ) в опытах на наркотизированных кошках [2]. Вещества вводили в/в в эквимолярных дозах (0,004 мМ/кг). Влияние отобранного соединения на гемодинамику и деятельность сердца исследовали в опытах на наркотизированных кошках с регистрацией фазового кровотока в восходящей части дуги аорты с помощью электромагнитного метода и последующей математической обработкой полученных результатов [3]. Эталонами сравнения служили препараты III класса - сематилид и соталол. Спектр антиаритмической активности отобранного соединения исследовали в опытах на крысах на модели аритмии, вызванной аконитином [1] и в опытах на кроликах на модели, вызванной большими дозами хлорида бария [10]. В опытах на крысах определяли также острую токсичность, вычисляли LD 50 и антиаритмический индекс (LD 50 /ED 50 ). В опытах in vivo на собаках весом 8-15 кг, наркотизированных фенобарбиталом (30 мг/кг) исследовали электрофизиологические (ЭФИ) механизмы действия наиболее активного соединения, используя модель позднего ИМ. Через 3-5 дней после двустепенной перевязки коронарной артерии (по методу Харрис) [6] животных вновь наркотизировали и вскрывали грудную клетку в 4-м межреберье слева. Через бедренную артерию вводили зонд-электрод, который устанавливали в луковице аорты для регистрации электрограммы (ЭГ) пучка Гиса. Другой электрод-зажим устанавливали на ушке левого предсердия для регистрации ЭГ левого предсердия и стимуляции. Третий биполярный электрод с расстоянием между электродами 5 мм погружали в толщу левого желудочка в области нормального (неинфарцированного) миокарда для регистрации ЭГ левого желудочка и стимуляции. Для регистрации ЭКГ в I, II и III отведениях и ЭГ пучка Гиса, предсердий и желудочков использован компьютерный комплекс Astrocard (Москва, Россия). Стимуляцию миокарда выполняли с помощью программного электростимулятора Astrocard. Программа стимуляции включала: 1) частую электростимуляцию (ЭКС) предсердий прерывающимися сериями из 20 импульсов нарастающей ступенеобразно по 10 имп/мин частотой. 2) ЭКС предсердий одиночными преждевременными импульсами с постоянной частотой базисного ритма. Использовались частоты, соответствующие длительности интервалов между стимулами 350, 300, 250 и 200 мс. 3) ЭКС желудочков одиночными преждевременными стимулами (S 1 , S 2 ) на фоне навязанного базисного ритма. 4) ЭКС желудочков парными преждевременными импульсами (метод S 1 ,S 2 ,S 3 ) на фоне навязанного базисного ритма. Для этого сначала устанавливали интервал S 1 , S 2 на 5-10 мс больше ЭРП желудочков, а затем проводили сканирование дополнительным импульсом S 3 до достижения ЭРП желудочков. Частота базисного ритма была аналогична указанным выше. Метод стимуляции S 1 , S 2 , S 3 использовали для индуцирования аритмий и ФЖ. После завершения контрольного исследования вводили изучаемое соединение в дозах 1мг/кг; 2,5 мг/кг и 5 мг/кг. Начиная с 15 мин после введения повторяли программную ЭКС. Для статистической обработки результатов, полученных под влиянием препарата у одного животного использовали парный t-тест для средних значений. Для сравнения результатов, полученных у разных животных, использовали парный t-тест для двух выборок, предполагая дисперсии неравными. Результаты представляли в виде M + SD. Статистически значимым считали различие при P < 0,05. В качестве препаратов сравнения использовали соталол и сематилид. Результаты и их обсуждение. На основании результатов изучения зависимости "структура-действие" было отобрано соединение под шифром АЛ-275, которое в опытах на наркотизированных кошках уменьшало максимально-воспроизводимую частоту сокращений сердца на 24,5 + 4,3% при Р < 0,05, то есть существенно увеличивало ЭРП. В тех же дозах это соединение приводило к увеличению порога электрической фибрилляции сердца у наркотизированных кошек (в 9,17 + 1,7 раза). Как упоминалось, в качестве эталонов сравнения использовали сематилид и соталол в аналогичных дозах. Оказалось, что сематилид уменьшает максимально- воспроизводимую частоту сокращений в среднем на 18,0 + 5,4% и увеличивает порог ФЖ в среднем в 3,1 + 2,5 раза, тогда как под влиянием соталола среднее уменьшение максимально-воспроизводимой частоты составляло 31,3 + 12,8%, а порог фибрилляции возрастал в 2,24 + 0,8 раза. На основании полученных данных был сделан вывод о том, что эффект АЛ-275 превосходит действие сематилида по влиянию на оба указанные показатели, а соталола - по влиянию на порог электрической ФЖ сердца. При изучении нового ААП важное значение имеет исследование его влияния на системную гемодинамику и деятельность сердца. Было показано, что АЛ-275 в дозе 2,0 мг/кг в/в вызывает брадикардию, увеличение систолического выброса и мало влияет на среднее АД и среднее ускорение кровотока в аорте, то есть не вызывает уменьшения сократимости. На основании полученных результатов сделан вывод, что соединение АЛ-275 не вызывает существенных нарушений гемодинамики и деятельности сердца. Спектр антиаритмического действия препаратов оценивали на моделях аритмий, имитирующих антиаритмическое действие I-го класса - аконитиновая и III-го - хлоридбариевая. В табл. 1 представлены данные, иллюстрирующие активность АЛ-275 на аконитиновой модели аритмии в сравнении с эталонными препаратами. Приведены также результаты изучения острой токсичности на крысах и антиаритмический индекс (LD 50 /ED 50 ), отражающий терапевтическую широту препарата. Таблица 1.Сравнительное антиаритмическое действие АЛ-275, этмозина, хинидина и сематилида на модели аконитиновой аритмии.
Из приведенных данных видно, что препарат проявляет достаточно высокую активность на аконитиновой модели, близкую к высокоэффективным препаратам I класса (этмозину) и имеет большую широту терапевтического действия. На модели хлоридбариевой аритмии, имитирующей антиаритмическую активность класса III, было показано, что АЛ-275 в дозе I мг/кг на 70% предупреждает развитие многофокальной аритмии, вызванной бария хлоридом. При изучении электрофизиологического действия АЛ-275 в опытах на собаках после ИМ в условиях программируемой электрической стимуляции были получены следующие данные (табл 2). Препарат в дозах 1-5 мг/кг удлиняет интервал РР; увеличивает время восстановления функции синусового узла (СУ); интервал P-Q изменяется незначительно, длительность QRS-комплекса практически не изменяется. Таблица 2.Влияние АЛ-275 на интервалы ЭKГ и электрограммы пучка Гиса (n=10).
Наиболее важным в действии препарата является значительное увеличение длительности интервала Q-T. Длительность корригированного по частоте интервала Q-T также значительно возрастает. При регистрации ЭГ пучка Гиса было установлено, что АЛ-275 в тех же дозах изменяет несущественно длительность интервалов Р-А, A-H и H-V. Под влиянием препарата наблюдалось значительное увеличение ЭРП предсердий и желудочков (рис. 1).
Рис.1 Влияние АЛ-275 в сравнении с соталолом на эффективные рефрактерные периоды предсердий (ERP A) и желудочков (ERP V) в опытах на соЂаках. При анализе результатов, полученных при введении разных доз препарата (1мг/кг; 2,5 мг/кг и 5мг/кг) было установлено, что его действие имеет дозозависимый, но частотнонезависимый характер, то есть не изменяется при увеличении частоты навязанного ритма. Во всех случаях в контрольном исследовании с помощью ЭКС желудочков максимальной агрессивностью S1 , S2 , S3 удавалось провоцировать один из видов желудочковой эктопической активности. На фоне действия препарата во всех использованных дозах в 77% случаев происходило понижение градации эктопической желудочковой активности по крайней мере на одну ступень. Кроме того, в 6 из 7 случаев не удавалось провоцировать методом S 1 , S 2 , S 3 ФЖ. На рис. 2 представлено действие препарата при нарушениях ритма различного характера. Обобщая приведенные данные можно заключить, что препарат АЛ-275 обладает суммой свойств, позволяющих отнести его к классу III антиаритмического действия.
Рис.2 Понижение градации эктопической желудочковой активности под влиянием АЛ-275. Виды желудочковых аритмий: RR - повторный желудочковый ответ; VTNS - неустойчивая желудочковая тахикардия; VTS - устойчивая желудочковая тахикардия; Vfb - фиЂрилляция желудочков. По оси ординат - число случаев; по оси аЂсцисс - виды аритмий; первый ряд данных - контроль; второй ряд - на фоне действия АЛ-275. Важнейшими из этих свойств являются удлинение реполяризации желудочков, увеличение ЭРП предсердий и желудочков, а также незначительное влияние на проводящую систему сердца. Одной из важных задач электрофизиологического исследования было выявление в эффектах препарата свойств, характерных для других классов антиаритмического действия. В частности, особый интерес представляет вопрос о наличии у изучаемого препарата свойств I класса. В опытах на наркотизированных собаках препарат вызывал незначительное, но достоверное удлинение интервалов P-A и H-V, что можно было бы считать признаками I класса антиаритмического действия. Однако, этот эффект не сопровождался расширением комплекса QRS. Кроме того достоверное удлинение интервалов P-А и H-V происходило не при всех использованных дозах, то есть эффект не был дозозависимым и отличался вариабельностью проявления. Таким образом, в действии АЛ-275 практически отсутствовали свойства, характерные для других классов антиаритмического действия, и его можно характеризовать как препарат класса III. Преимуществами действия препарата по сравнению с другими антиаритмиками III класса является отсутствие зависимости увеличения ЭРП желудочков от частоты стимуляции. Как известно, для антиаритмиков III класса, таких как сематилид, соталол и другие, типичным является уменьшение интенсивности эффекта при увеличении частоты стимуляции. Частотнонезависимый эффект АЛ-275 может оказаться полезным при его применении для лечения тахиаритмий. Следует отметить также, что применение препарата в максимально эффективных дозах не приводило к аритмогенному эффекту, что является важным преимуществом перед другими препаратами аналогичного типа действия.
Выводы: 1. Препарат АЛ-275 обладает основными свойствами присущими классу III антиаритмического действия: снижение автоматии синусового узла, удлинение реполяризации желудочков, увеличение эффективных рефрактерных периодов предсердий и желудочков. 2. В действии препарата отсутствуют эффекты, характерные для антиаритмических препаратов других классов. 3. Особенностями действия препарата является отсутствие зависимости увеличения эффективных рефрактерных периодов от частоты стимуляции. 4. АЛ-275 обладает выраженной антиаритмической активностью при желудочковых аритмиях и фибрилляции желудочков.
Литература. 1. Веденеева З.П. /Фармакол. и токсикол., 1955. - ?5. - с.13-18. 2. Каверина Н.В., Сколдинов А.П., Сенова З.П. /Фармакол. и токсикол. 1985. - ?5. - с. 43-49. 3. Чичканов Г.Г., Цорин И.Б., Боголепов А.К., Мациевский Д.Д./ Бюл. эксп. биол. мед. 1982. - ?3. - с.44-47. 4. The Cardiac Arrhythmia Supression Trial (CAST) Investigatiors. N.Engl. J.Med. 1989. - 321. - pp.406-12. 5. The Cardiac Arrhythmia Supression Trial II (CAST) Investigatiors. N.Engl. J.Med. 1992. - 327. - pp.227-33. 6. Harris A.S. /Circulation. 1950. - v.1. - pp.1318-1328. 7. J.A.Rieffel, N.A.M.Estes, A.L.Waldo, E.N.Postowski, R.Dibianco. /Clin.Cardiol. 1994. - v.17. - p.103-116. 8. Roden D.M./ J.Am.Cardiol. 1993. - v.72. - pp.44B-49B. 9. Sauer W., Lichoscherstov A.M. Kaverina N.V. et all. /Neue Aminocarbonsaureamide Verfahren zu ihrer Herstellung and inhe Verwendung als Arzneimittel. DE 4344648.5 A1. 10. Papp J.G., Szekeres L., Szmolenski T. Acta Physiol. Acad. Sci. 1967. - ? 32. - p.365 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Российский Научно-Практический |
Санкт-Петербургское общество кардиологов им Г. Ф. Ланга | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
English version
