ФИБРИЛЛЯЦИЯ ЖЕЛУДОЧКОВ: ВЧЕРА, СЕГОДНЯ, ЗАВТРА

Ключевые слова фибрилляция желудочков, спонтанная дефибрилляция

Key words ventricular fibrillation, spontaneous defibrillation

Аннотация В историческом аспекте рассматриваются представления о механизмах фибрилляции желудочков и спонтанной дефибрилляции .

Annotation The concepts on mechanisms of ventricular fibrillation and spontaneous defibrillation are considered in historic aspect.

Автор Трибулова, Н., Маноах, М.

Номера и рубрики ВА-N14 от 28/12/1999 /.. Передовые статьи

Версия для печати PDFs

Фибрилляция желудочков (ФЖ) является одной из главных причин внезапной смерти (ВС) человека. С началом ФЖ сердце прекращает функционировать как насос, и наступление смерти неизбежно, если в течение нескольких минут не будет проведена дефибрилляция.

ВЧЕРА

По определению, ФЖ представляет собой фатальную аритмию, которая никогда не прекращается спонтанно. Следуя предположению, что электрическая дефибрилляция является единственным методом, способным предотвратить смерть при ФЖ, медикаментозная антиаритмическая терапия направлена на предотвращение возникновения ФЖ путем элиминации желудочковых экстрасистол (ЭСж) и/или аритмий (1981).

Несмотря на разработку сотен антиаритмических препаратов, исходя из клинических и теоретических представлений становится ясно, что стандартное медикаментозное лечение не может полностью предотвратить развитие ФЖ, поскольку ее возникновение может быть обусловлено различными факторами.

Преходящая ФЖ: хотя существует представление, что ФЖ не может спонтанно закончиться, многие результаты подтверждают возможность самостоятельного перехода ФЖ в синусовый ритм (СР). Wiggers [1] показал в 1929 г. существование двух типов ФЖ: долговременной ФЖ (ДФЖ), которая требует электрической дефибрилляции, и преходящей (ПФЖ), которая спонтанно переходит в СР. Последняя наблюдается у различных животных небольших размеров, таких как крысы, морские свинки и кролики.

Пытаясь объяснить подобное противоречие, многие исследователи считают, что ПФЖ, встречающаяся у грызунов, является феноменом, свойственным желудочкам сердца с малой массой [1, 2]. Таким образом,"маленькие" сердца не имеют достаточной мышечной массы для поддержания процесса фибрилляции, тогда как "большие" сердца, как, например, сердца человека и собаки, имеют достаточную массу для продолжения процесса. Основываясь на этой теории, многие кардиологи считают, что способность сердца к спонтанной дефибрилляции наследуется генетически (1981), и, таким образом, у человека не представляется возможным перевести фатальную ДФЖ в менее фатальную ПФЖ, которая проходит самостоятельно.

Хотя эта гипотеза все еще принята рядом авторов, во многих исследованиях ставится вопрос об ее обоснованности. Показано, что ДФЖ является нормальным состоянием у некоторых животных с "маленькими" сердцами, таких как голуби [3] и старые грызуны [4], в то же время ПФЖ появляется в случаях некоторых "больших сердец": у кошек [4], молодых щенков [5] и даже у человека [6].

Основываясь, с одной стороны, на данных, что ПФЖ может иметь место у человека, и, с другой стороны, пытаясь придерживаться представления, что ФЖ не может спонтанно прекратиться, многие исследователи обозначают спонтанно прерывающуюся ФЖ различными терминами, такими как torsade de pointes [7], идиопатическая [8] или пароксизмальная [9] фибрилляция желудочков, полиморфная желудочковая тахикардия (ЖТ) [10], фибрилляция-трепетание желудочков [11] и т.д.

В целом, эти названия отражают не тип или природу возникновения аритмии, а картину изменений ЭКГ, регистрируемой во время аритмии. Некоторые исследователи считают, что она представляет собой "атипичную" ЖТ [10, 12], в то время, как другие - рассматривают ее, как атипичную ФЖ [8, 9] или состояние промежуточное между ФЖ и ЖТ [11].

Поскольку все эти аритмии в действительности являются преходящими жизнеугрожающими состояниями, напоминающими ФЖ, мы считаем, что наиболее адекватным для них общим термином является термин Schwartz - преходящая фибрилляция желудочков [6].

СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ

В настоящее время ясно [13], что ПФЖ возникает у человека не так уж редко, и что некоторые препараты способствуют спонтанному прекращению ФЖ, экспериментально индуцированной у животных [4, 5, 14-18], а также и в клинической практике [19, 20]. Bacaner показал, что предварительное введение бретилия тосилата переводит ДФЖ в ПФЖ у собак [14] и человека [19].

Бретилий вызывает гуанетидин-подобную химическую симпатэктомию [21], хотя бретилий и гуанетидин различаются по своей дефибрилляционной способности и по влиянию на концентрацию катехоламинов в миокарде [21]. Бретилий обладает явными дефибрилляторными свойствами, он повышает уровень катехоламинов в миокарде [22, 23] и обладает положительным инотропным эффектом [21]. Гуанетидин, напротив, не обладает дефибрилляторной активностью и уменьшает уровень катехоламинов [23].

Факт, что способность бретилия вызывать дефибрилляцию связана с его положительным инотропным эффектом и повышением содержания катехоламинов, а также то, что указанная способность блокируется при снижении уровня катехоламинов под действием гуанетидина [21], свидетельствует о том, что указанный дефибрилляторный феномен может быть связан, или даже его следует связывать с симпатомиметическим свойством.

Это утверждение хорошо согласуется с обнаруженным тем же Bacaner фактом [21], что резерпин повышает склонность к возникновению ФЖ, а также с выводами Han с соавт. [24] о том, что увеличение уровня катехоламинов уменьшает эту склонность.

Так или иначе, Bacaner не предполагал такой возможности, очевидно, вследствие общепринятого мнения, что катехоламины обладают высоко аритмогенным эффектом, а бета-блокаторы - антиаритмическим у животных [25] и людей [26]. Вслед за Shumway с соавт. [27] он связывал дефибрилляторную способность лекарственного препарата с его действием на порог фибрилляции, и считал, что только бретилий и, в некоторой степени, пропранолол (бета-адреноблокатор) обладают дефибрилляторными свойствами [21].

Впоследствии, Bacaner изменил свою точку зрения относительно дефибрилляторного эффекта бретилия, связывая его с блокадой K-каналов, то есть с эффектом антиаритмических препаратов III класса [28].

Теория интервала

Эффект антиаритмических препаратов III класса связан с дефибрилляторной способностью различных соединений, блокирующих К-каналы, увеличивать длительность потенциала действия (ДПД) и эффективного рефрактерного периода (ЭРП) [29, 30]. Гипотеза, объясняющая антиаритмический эффект препаратов III класса, фактически основывалась на результатах, полученных при выяснении механизмов, лежащих в основе предсердной тахикардии и фибрилляции предсердий. Они подробно изучены на модели предсердий млекопитающих [31, 32].

Известно, что фибрилляция и/или трепетание предсердий (ФТП) часто прекращается спонтанно, и, следовательно, предсердия являются подходящей моделью для изучения механизмов, лежащих в основе либо возникновения ФТП, либо непрекращающихся фибрилляций, а также механизмов, способствующих спонтанному ее прекращению.

Хотя механизмы, ответственные за возникновение и спонтанное прекращение ФТП остаются до настоящего времени не до конца ясными, во многих исследованиях механизм re-entry рассматривают в качестве электрофизиологической основы аритмии как на моделях животных [33-34], так и у людей [35].

Основные факторы, ответственные за возникновение и поддержание re-entry, подразделяются на структурные и функциональные: с морфологической точки зрения, структурные неоднородности [36, 37], приводящие к разбросу таких электрофизиологических параметров, как рефрактерный период [38, 39], реполяризация [40], возбудимость [33], различия в проводимости и однонаправленный блок [33], которые допускают последующее развитие повторного входа возвращающегося фронта волны активации, представляются классическими условиями возникновения re-entry.

С функциональной точки зрения, возникновение и поддержание аритмий с механизмом re-entry, как полагали, зависят от критического отношения между скоростью проведения (СП) и рефрактерностью тканей (ТРП) [42-45]. ФТП тесно связана с интервалом между одноименными зубцами (ИМЗ) импульса re-entry, который является в пространстве распространением рефрактерности продвигающейся волны возбуждения, и определяется, как произведение ТРП и СП (ИМЗ = ТРП x СП) [45, 46].

Стабильность кругов re-entry зависит от отношения интервала между одноименными зубцами к длине пути re-entry [45, 47]. По результатам ранних исследований аритмий, вызванных круговым движением, было постулировано, что re-entry возможен лишь в случае, если длина возможного круга превышает интервал между зубцами импульса [42, 43], то есть предсердная или желудочковая тахикардия будут иметь длительный характер только если ИМЗ короче длины пути re-entry [48].

Согласно модели Mines [43] "движение с анатомическим препятствием", длительное существование re-entry с большим ИМЗ требует большой площади с блокадой проведения, в то время как, если ИМЗ является коротким (либо вследствие ухудшенного проведения, либо укороченной рефрактерности), уже малые площади с блокадой проведения могут приводить к формированию круга re-entry [45, 47].

Toubol [49] предполагает, что, поскольку размер петли re-entry определяется произведением рефрактерного периода на скорость проведения, удлинение рефрактерного периода, не сочетающееся с дальнейшим ухудшением проведения, может повлиять на период возбудимости и, тем самым, прекратить круговое движение. Соответственно, уменьшение СП или укорочение рефрактерности может увеличить период возбудимости круга re-entry и тем самым способствовать поддержанию re-entry.

Согласно этому предположению, "доказанному" на компьютерной модели [50], переход ФТП в синусовый ритм и предотвращение возникновения ФТП коррелируют со спонтанным или медикаментозно вызванным увеличением длительности потенциала действия, рефрактерного периода и ИМЗ [51, 52]. Hill с соавт. [48] графически представили зависимость между скоростью проведения и ТРП, на основании которого возможно предсказать, будет ли аритмия длительной или закончится спонтанно.

Lewis and Stroud [53] постулировали, что любое антиаритмическое средство может прекратить круговое движение импульса только, если оно увеличит период рефрактерности в большей степени, чем замедлит проведение, так что интервал между периодами рефрактерности превысит длину пути re-entry. По аналогии, препараты, увеличивающие отношение времени желудочкового проведения к продолжительности рефрактерного периода (ИМЗ/ЭРП), должны способствовать поддержанию ЖТ.

Boersma c соавт. [54] предложили использовать отношение между периодом возбудимости и периодом рефрактерности в качестве показателя возможности возникновения re-entry. Rensma с соавт. [45] подчеркнули важность интервала между рефрактерными периодами в отношении запуска и поддержания предсердных аритмий по механизму re-entry и предположили, что влияние любого антиаритмического препарата на этот интервал является важным фактором его эффективности.

Feld с соавт. [55] обнаружили отрицательную корреляцию между увеличением времени проведения и продолжительностью цикла ФТП. Согласно их данным, увеличение периода рефрактерности является решающим фактором в прекращении и предупреждении рецидива ФТП.

Smeets с соавт. [47] исследовали связь между ИМЗ=(СП x ЭРП) и длиной волны возбуждения (действительный размер внутрипредсердного re-entry), измеренную путем картирования с высокой разрешающей способностью. Они предположили, что наряду с массой сердечной ткани и степенью структурной неоднородности свойств проводимости, длина волны возбуждения представляется ключевым фактором в запуске и стабильности фибрилляции.

Они обнаружили, что в условиях нормального проведения ИМЗ изолированного сердца кролика длиннее, чем малый размер сердца кролика, и поскольку маловероятно, что круг возбуждения такого размера может существовать: если ФТП и возникает, то не может носить длительный характер, то есть ИМЗ достаточно длинный, чтобы защитить сердце кролика от длительной ФТП. Напротив, длительная ФТП и внутрипредсердный re-entry могут с легкостью возникать при комбинации с вагусной стимуляцией или при введении ацетилхолина, которые значительно укорачивают ЭРП и ИМЗ [47].

Роль симпатической нервной системы в запуске и поддержании постоянства внутрипредсердного re-entry остается неясной даже в настоящее время [56]. Хотя адреналин значительно уменьшает рефрактерный период и ИМЗ [57], увеличивает уровень сердечных катехоламинов [58, 59] и/или внутрикоронарное введение адреналина [60] увеличивает способность сердца к спонтанной дефибрилляции.

Хотя математические [46] и компьютерные модели [50], многие экспериментальные и клинические исследования показали наличие причинной связи между ЭРП, ТРП и СП, антиаритмическими свойствами и уменьшенной вероятностью сердечных аритмий [61], вопрос, может ли замедление ЭРП и/или увеличение ДПД быть само по себе отдельным антиаритмическим механизмом, поднимался в различных работах [62-64].

Spinelli and Hoffman [61] предположили, что их результаты подчеркивают ограниченную пригодность измерения средней пространственной величины ИМЗ рефрактерности в качестве показателя действия лекарственного препарата.

Антиаритмический/аритмогенный эффект увеличенной длительности потенциала действия

В ходе поиска механизмов, отвечающих за антиаритмическую/аритмогенную способность сердца, мы не обнаружили ни одного исследования, которое бы прямо свидетельствовало, каким образом увеличение ДПД и/или ЭРП предотвращает или прекращает ФТП или ФЖ. Более того, само по себе увеличение ДПД и ЭРП не может всегда служить определенным показателем способности к дефибрилляции.

Существует много причин, по которым увеличение ДПД и ЭРП способствует непрерывности ФЖ. С одной стороны, существуют данные о том, что спонтанно-гипертензивные [65] крысы, крысы со спонтанной гипертрофией миокарда [66] и гипокалиемией [67], у которых наблюдается увеличение ДПД и ЭРП, более подвержены ФЖ, и что введение пропранолола (бета-адреноблокатор) переводит ДФЖ и ПФЖ [5], хотя это и соответствует большому ИМЗ re-entry [57].

С другой стороны, адреналин и другие соединения, укорачивающие ДПД и ЭРП, и соответственно короткий ИМЗ re-entry [57], используются в качестве дефибриллирующих средств [4, 19, 61]. В противоположность гипотезе дефибрилляции, базирующейся на удлинении ДПД, Johansen [68] (в 1985 г.) обобщил результаты и заключил, что удлинение интервала Q-T (которое связано с увеличением ДПД) связано с электрической нестабильностью сердца.

В настоящее время общепринято, что увеличение ДПД обладает аритмогенным эффектом [69, 70]. Даже если аритмогенный эффект удлиненного ДПД может объяснить, почему некоторые антиаритмические препараты III класса вызывают ДФЖ, невозможно объяснить, почему укорочение ДПД приводит к ПФЖ.

Механизмы возникновения длительной и преходящей ФЖ.

В попытке выяснить факторы, приводящие в спонтанному прекращению фибрилляции желудочков [6, 13, 71-72], мы провели сравнительное исследование механизмов, обуславливающих преходящую ФЖ (ПФЖ), спонтанно переходящую в синусовый ритм, и механизмов длительной ФЖ (ДФЖ), требующей искусственной дефибрилляции [4, 5, 60, 73].

Результаты, полученные на млекопитающих обоего пола, различных видах и различного возраста, показывают, что спонтанное прекращение ФЖ (аутодефибрилляция) является обычным свойством сердец молодых млекопитающих, которое уменьшается с возрастом [4, 5, 60]. ПФЖ представляет собой "грубую", с малой частотой и почти синхронизированную электрическую фибрилляторную активность, с большим объемом мышечной массы, участвующим в синхронном сокращении; в то время как длительная ФЖ (ДФЖ) представляет собой "тонкую" неорганизованную, менее синхронизированную электрическую активность с более высокой частотой с малой локальной площадью фибрилляции [73].

ФЖ начинается как организованная электрическая активность малой частоты, напоминающая ПФЖ, которая через несколько секунд становится чаще, менее организованной и десинхронизированной [74], наиболее вероятно за счет спонтанных торможений фронта волн, которые непрерывно регенерируют дочерние "волночки" фибрилляции [35].

Сравнивая ДФЖ и ПФЖ у одних и тех же видов животных и в одинаковых экспериментальных условиях, не было найдено различий в массе сердечной мышцы, частоте сокращений сердца и ДПД у тех животных, у которых наблюдалась ПФЖ и ДФЖ [4, 5, 19, 72]."Синхронизированная" фибрилляция может иметь место только в сердцах с хорошим межклеточным контактом, обеспечивающим непрерывное распространение электрических сигналов через миокард таким способом, который позволяет кардиомиоцитам синхронно сокращаться [4, 59, 60, 72, 75].

Усиление межклеточных контактов может облегчить переход ДФЖ в ПФЖ путем уменьшения числа кругов re-entry посредством синхронизации малых локальных кругов re-entry в большие. Спонтанная дефибрилляция может происходить, когда жизнеспособный миокард действует как функциональный синцитий, а большинство клеток миокарда одновременно находятся в рефрактерном периоде [5, 60, 75].

Межмышечные коммуникации через щелевые соединения являются динамическим процессом, который, как известно, модулируется внутриклеточным ионизированным Са²⁺ и Н⁺, а также цАМФ и цГМФ [76]. Поэтому, изменения концентрации этих медиаторов могут влиять на межклеточные электрические сопряжения. Уменьшенное и/или аномальное межклеточное сопряжение приводит к фракционированному проведению [77], нарушениям синхронизации и аритмогенезу [78, 79]. Степень пространственной и трансмуральной гетерогенности электрических изменений, связанных с метаболической и структурной неоднородностью может определять развитие ПФЖ [80-85].

Наши результаты, свидетельствующие о том, что ПФЖ представляет собой обычное явление у молодых млекопитающих [5, 14, 60], могут быть объяснены тем, что миокард молодых млекопитающих обладает эффективной системой гомеостаза Ca²⁺ [86, 87], предотвращающей аномальное повышение концентрации ионизированного Ca²⁺, который ингибирует контакты [87].

Сердце молодых млекопитающих более резистентно к метаболическому ацидозу (который также уменьшает клеточное сопряжение), находится под преобладающим влиянием симпатической вегетативной системы (которая улучшает сопряжение) и содержит большое число щелевых контактов [4,5]. Напротив, сердца старых млекопитающих (или "больные" сердца) характеризуются ингибированием систем гомеостаза Ca²⁺ [65, 88, 89] за счет уменьшения межклеточных связей и более хрупким сопряжением контактов [42, 78], а также преобладанием вагусной вегетативной регуляции и уменьшенным ответом на катехоламины [90].

Соответственно, сердца старых млекопитающих обладают меньшей способностью предотвращать перегрузку ионами Ca²⁺ [91] и поддерживать адекватное межклеточное сопряжение. Эти условия, а не мышечная масса, могут объяснить преходящую природу аритмий по механизму re-entry у молодых животных и их длительный характер у старых млекопитающих [4, 5, 59, 92].

Трансформация ПФЖ в ДФЖ наиболее вероятно вызывается критическим подавлением межклеточного сопряжения, обусловленного быстрой активностью клеток миокарда и/или гипоксия-индуцированной ФЖ [93-95]. Известно, что быстрая клеточная активность [93], также как и гипоксия или ишемия, увеличивает межклеточное сопротивление [96], уменьшает проведение через щелевые соединения и обусловливает распад межклеточных соединений [97], наиболее вероятно связанные с увеличением концентрации свободного Ca²⁺ в цитоплазме ([Ca²⁺]i) [78, 98-100], внутриклеточным ацидозом [101, 102] и/или изменение в соотношении цАМФ/цГМФ [103].

ФЖ и гипоксия ухудшают функционирование систем ионного гомеостаза (Na⁺/K⁺-АТФаза и Ca²⁺-АТФаза) и по реверсивному типу активируют Na⁺/Ca²⁺ обмен, который может способствовать перегрузке Ca²⁺, усиливать колебания Ca²⁺ и изменениям обмена Ca²⁺. Превышение концентрации [Ca²⁺]i в диастолу нарушает регуляцию деятельности щелевых соединительных каналов и уменьшает межклеточные контакты [100], наиболее вероятно вследствие увеличения сопротивления в межклеточных контактах и внутриклеточного продольного сопротивления [104], и тесно связано с увеличением остаточного напряжения мышцы.

Все эти условия [97-106] способствуют ухудшению под действием ФЖ миокардиальной межклеточной синхронизации и увеличению числа фибриллирующих микроучастков, которые поддерживают персистенцию ФЖ и уменьшают способность сердца к аутодефибрилляции желудочков. Более того, вызванная ФЖ перегрузка Ca²⁺ может даже приводить к неэффективности электрической дефибрилляции или послешоковому рецидиву ФЖ [107].

ДФЖ может прекращаться как путем электроимпульсной терапии [108, 109], так и медикаментозного облегчения миокардиальной синхронизации [17-19, 110, 111], через улучшение регуляции сопряжения щелевых межклеточных соединений [112, 113]. Вследствие этого возможно ожидать, что предотвращение или ослабление связанного с ФЖ пагубного эффекта на межклеточное сопряжение является важной предпосылкой для аутодефибрилляции желудочков.

Поскольку аутодефибрилляция желудочков требует высокого уровня межклеточной синхронизации [19, 59, 60, 75, 110], и межклеточная синхронизация зависит от межклеточного сопряжения и проведения [114, 115], мы выдвигаем гипотезу [116] о том, что любое дефибриллирующее медикаментозное средство должно уменьшать частоту фибрилляции, усиливать или заново устанавливать межклеточные контакты, препятствовать межклеточному электрическому разобщению, наиболее вероятно путем увеличения уровня внутриклеточного цАМФ, уменьшения [Ca²⁺]i и/или предотвращения перегрузки Ca²⁺.

Новый подход

Принимая во внимание, что изменения ДПД, ЭРП и СП под действием исследованных антиаритмических препаратов не могут объяснить их дефибрилляторных свойств, встает вопрос, не обладают ли они одним из вышеупомянутых "дефибрилляторных эффектов, связанных с синхронизацией" [116]. Пытаясь прояснить этот вопрос в серии работ мы исследовали [111, 112, 117-122] эффект адреналина, цАМФ, трициклических антидепрессантов, фенотиазинов, антиаритмических препаратов III класса (d- соталол и тедисамил) и прокаинамида на межклеточное сопряжение и синхронизацию в миокарде, а также на ультраструктурную целостность межклеточных соединений и цитоплазматического свободного [Ca²⁺]i в клеточной культуре.

Эксперименты проводили на перфузируемых полосках мышцы желудочков морских свинок [11, 112, 117, 119] или на культуре миоцитов желудочков новорожденных крысят [120, 121]. Результаты, полученные в этом исследовании, подтверждают предположение, что вызванное гипоксией разобщение электрического сопряжения может быть тесно связано с изменениями на субклеточном уровне, свидетельствующими о сниженной эффективности межклеточных связей и щелевых соединений. Эти результаты очень хорошо согласуются с более ранними морфологическими исследованиями, которые показали, что склонность миокарда к аритмиям связана с его жизнеспособностью [122, 123], и что эпизод ФЖ совпадает с максимальной гетерогенностью ультраструктурных изменений электрически активных миоцитов [96].

Все исследованные препараты уменьшали повышенный [Ca²⁺]i до базального уровня, в то время как введение препаратов при нормальном [Ca²⁺]о не влияло на [Ca²⁺]i. Таким образом, профилактическое лечение препаратами предотвращало перегрузку Ca и поддерживало [Ca²⁺]i на уровне нормальной концентрации и предотвращало обусловленные высокой [Ca²⁺]i разобщение сопряжения и десинхронизацию.

Мы предполагаем, что антиаритмические препараты III класса, подобно трициклическим антидепрессантам, адреналину и/или дбцАМФ повышают концентрацию цАМФ, который последовательно повышает не только вход сарколеммального Ca²⁺, но и захват Ca²⁺ саркоплазматическим ретикулумом (СР). Эти эффекты могут приводить к повышенному перемещению Ca и положительному инотропного эффекту, а также как и к результирующему уменьшению свободного диастолического [Ca²⁺]i [118, 120].

Результаты, полученные Tribulova с соавт. [124] и Parmley и соавт. [125] свидетельствуют в пользу предположения, что d-соталол и тедисамил повышает уровень цАМФ, в то время как последние работы [125] доказывают, что эти дефибриллирующие препараты уменьшают [Ca²⁺]i и предотвращают перегрузку Ca²⁺ путем увеличения обратного захвата Ca²⁺ СР.

На что же указывают последние данные?

Мы предполагаем, что кардиопротективная дефибрилляторная способность указанных дефибриллирующих соединений с положительным инотропным эффектом наиболее вероятно связана с их симпатомиметическим эффектом, т.е. с обусловленным цАМФ повышением захвата Ca²⁺ СР и, тем самым, увеличения межклеточного сопряжения и синхронизации. Эти эффекты дают возможность миокарду функционировать как синцитий, предотвращать спонтанный разрыв малых волн re-entry и предотвращают непрерывность re-entry и фибрилляции.

Мы предполагаем, что:

• Антиаритмические препараты I класса (трициклические антидепрессанты, фенотиазины и прокаинамид) облегчают аутодефибрилляцию, хотя они уменьшают Vmax, и путем уменьшения скорости проведения, что может способствовать продолжению процесса фибрилляции;

• Антиаритмические препараты III класса (d-соталол и тедисамил) переводят ДФЖ в ПФЖ, хотя в более высоких дозах они удлиняют ДПД и ЭРП, что является их аритмогенным свойством, могущим привести к внезапной кардиальной смерти.

Только ли это теоретическая гипотеза?

Ответ на этот вопрос - нет. Изучая эффект этих препаратов, которые предположительно удлиняют ЭРП у различных экспериментальных животных, мы обнаружили, что они обладают четкой и безопасной антиаритмической/дефибриллирующей способностью в дозировке, в которой они предотвращают перегрузку Ca²⁺, но еще не уменьшают Vmax и/или вызывают удлинение интервала Q-T. Такие же результаты были получены у пациентов при введении соталола [31].

ПЕРСПЕКТИВЫ

Принимая нашу гипотезу (о дефибриллирующем эффекте сопряжения и синхронизации межклеточных соединений) и путем разработки препаратов с положительным инотропным эффектом, препятствующих перегрузке Ca²⁺ и разобщению межклеточного сопряжения, лишенных проаритмогенных эффектов, таких как удлинение ДПД и интервала Q-T или уменьшения Vmax, мы сможем получить новые, более безопасные и более мощные антиаритмические/дефибриллирующие препараты, в которых клиника давно нуждается.

ЛИТЕРАТУРА

1. C.J. Wiggers, Studying of ventricular fibrillation caused by electrical shock. Am Heart J 5: 351-365 (1929).

2. TC. West and J.F. Laud. Minimal mass required for induction of a sustained arrhythmia in isolated atrial segment. Am J Physiol 202: 232-236, 1962.

3. VI Kobrin and ED Kudinova. Electrical activity of intact myocardial cellsin different animals during normal activity and ventricular fibrillation. In : Proceedings of the International Symposium on Problems in Comperative Electrophysiology, Syktivkar, USSR, abstract 36, 1979.

4. M. Manoach, H. Netz, M. Erez and M. Weinstock. Ventricular defibrillation in mammals: age and drug dependence. Age Ageing 9: 112-116, 1980.

5. M. Manoach, D. Varon, M. Neuman and H. Netz. Spontaneous termination and initiation of ventricular fibrillation as a function of heart size, age, autonomic autoregulation and drugs : A comparative study on different species of different age. Heart Vessels 2 (Suppl): 56-68, 1987.

6. SP Shwartz, J Orloff and C Fox. Transient ventricular fibrillation. Am Heart J 37: 21-35, 1949.

7. TR Evans, PV Curry, DH Fitchett and DM Krikler. Torsades de pointes initiated by electricular stimulation. J Electrocardiol 9: 255-258, 1976.

8. JR. Ledwich and JE. Faye, Idiopathic recurrent ventricular fibrillation. Am J Cardiol 24: 255- 257, 1969.

9. AJ Goble. Paroxysmal ventricular fibrillation with spontaneous reversion to sinus rhythm. Brt Heart J. 27: 62-68, 1965.

10. S. Sclarovsky, B. Strasberg, R. Lewin, and J. Agmon, Polymorphus ventricular tachycardia: clinical features and treatment. Am J Cardiol 44: 339-344, 1979.

11. R.Ranquin and G. Parizel G, Ventricular fibrillo-flutter ('Torsade de pointes'): an established electrocardiographic and clinical entity, Angiology 28: 115-118, 1977.

12. DM. Krikler and PLV. Curry, Torsade de points, an atypical ventricular tachycardia. Br Heart J 38, 117-120, 1976.

13. R. Clayton, D. Higham, A. Murray, and R. Campell. Self terminating ventricular fibrillation. J Am Coll Cardiol (abst) 19: 265A, 1992.

14. M.B. Bacaner. Bretylium tosylate for suppression of induced ventricular fibrillation. Am J Cardiol 17: 528-534, 1966

15. M. Manoach , N. Kauli, H. Netz, B. Beker, and M. Assael. Dibenzepin as an antifibrillatory agent for spontaneous termunating electrically induced ventricular fibrillation. Isr J Med Sci 15, 443-447, 1979.

16. M.I. Steinberg, and BB. Molley. Clofilium - A new antifibrillatory agent that selectively increases celular refractoriness. Life Sci 25, 1397-1406, 1979.

17. M. Manoach , D. Varon, M. Neuman and M. Erez, The cardioprotective features of tricyclic antidepressants. Gen Pharmacol. 20: 269-275, 1988.

18. M. Manoach, D. Varon, M. Neuman and M. Erez. A new group of defibrillatory drugs in the classification of antiarrhythmic agents. Intern J Cardiol 21: 211-217, 1988.

19. M. B. Bacaner. Treatment of ventricular fibrillation and acute arrhythmias with bretyliu tosylate. Am J Cardiol 21: 530-544, 1968.

20. G. Sana and R Arcidiacono. Chemical ventricular defibrillation of the human heart with bretylium tosylate. Am J Cardiol 32: 982-986, 1973.

21. M.B. Bacaner, Quantitative comparison of bretylium with other antifibrillatory drugs. Am J Cardiol 21: 504-512, 1968.

22. A.F. Green. Antihypertensive drugs. In : Advances in Pharmacology, vol1, p. 196, Academic Press, New York and London 1962.

23. M. Nishimura and Y. Watanabe. Membrane action and catecholamine release of bretylium tosylate in normoxic and hypoxic canine Purkinje fibers. JACC 2:287-295, 1983.

24. B.R. Lucchesi, L.S. Whitsitt and N.L. Brown. Propranoloj (Inderal) in experimentally induced cardiac arrhythmias. Canad J Physiol Pharmaco 44: 543, 1966.

25. D.J. Rowlands and G. Hewitt. Propranolol (Interal) in disturbance of cardiac rhythms. Brit Med J 1: 891, 1965.

26. J. Han, P. Garcia de Jalon, and G.K. Moe. Adrenergic effects on ventricular vulnerability. Cir Res 3: 140, 1964.

27. N.E. Shumway, J.A. Johnson and R.J. Smith. The study of ventricular fibrillation by determination. J Thoracic Surg. 34: 643, 1957.

28. G. Bkaily, MD. Payet, M. Benabderrazik , R. Sauve, JF. Renand, M. Bacaner and N.Sperelakis, Intracellular bretylium blocks Na⁺ and K⁺ currentsin heart cel