ПРЕИМУЩЕСТВА ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ХРОНОБИОЛОГИЧЕСКИХ НОРМАТИВОВ ПРИ АНАЛИЗЕ ДАННЫХ АМБУЛАТОРНОГО МОНИТОРИНГА АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ

Ключевые слова артериальное давление, амбулаторный мониторинг артериального давления, циркадианный ритм, вариабельность, контрольные нормативы, диагностика, регуляция

Key words blood pressure, ambulatory blood pressure monitoring, circadian, variability, reference standards, diagnostics, regulation, reference limits

Аннотация Предложена единая методологическая схема-алгоритм по разработке региональных хронодезмов, перечислены критерии пригодности данных для включения в нормативную базу данных при создании хронодезмов.

Annotation Methodological scheme for development of local chronodesms and criteria of data acceptability for inclusion in chronodesm data base is proposed.

Автор Губин, Д. Г., Губин, Г. Д., Гапон, Л. И.

Номера и рубрики ВА-N16 от 28/05/2000, стр. 84-94 /.. Обзоры

Версия для печати PDFs

Появление амбулаторного мониторинга артериального давления (АМАД) ознаменовало новый этап в диагностике, лечении и профилактике артериальных гипертоний. Внедрение амбулаторного мониторинга в клиническую практику заставило также пересмотреть трактовку самого понятия «нормы» АД и расширить представления о патологических состояниях, при которых нарушается регуляция АД. Помимо решения простой дилеммы, является ли зарегистрированное значение в пределах, выше или ниже нормативного коридора, врачи и научные сотрудники получили возможность оценивать дополнительные сведения, доступные при анализе динамики АД. При амбулаторном мониторинге теряет прежний смысл использование единичного измерения АД в качестве критерия диагностики нормы и патологии.

Появился термин «казуальное» АД (от англ. «casual» - случайный, однократный). В отличие от казуального АД, при анализе данных АМАД врач имеет набор значений, которые весьма существенно отличаются друг от друга. При анализе таких данных невозможно ограничиться простым нормативом для верхней границы нормы АД в 140/90 мм.рт.ст., так как общеизвестно, что АД в разное время суток имеет закономерные отличия.

В настоящее время наиболее широко используется деление 24-часового периода на два отрезка (период покоя и период активности), рассчитываемые по индивидуальному дневнику пациента. Для периода активности верхняя граница осталась прежней (140/90), тогда как для периода покоя был введен норматив в 120/80 мм.рт.ст.

Данные АМАД позволяют проводить расчет не только средних величин АД за определенные промежутки времени, но и вычислять дополнительные нагрузочные индексы (индекс площади (ИП), индекс времени (ИВ), скорость повышения АД, время достижения максимального АД и др.), имеющие самостоятельную диагностическую и прогностическую ценность. Одним из ключевых вопросов при расчете нагрузочных индексов вновь является вопрос об избрании характера контрольных нормативов.

По нашему мнению, использование вышеупомянутого «пошагового двухэтапного норматива» может использоваться на практике только специалистами, незнакомыми с основными принципами биоритмологии и последними методическими достижениями науки о протекании биологических процессов во времени - хронобиологии.

Дело в том, что применение «пошагового двухэтапного норматива» не согласуется с хорошо устоявшимися и основательно доказанными хронобиологами представлениями о существовании циркадианного (околосуточного) ритма физиологических функций, демонстрируемого с высоким постоянством на всех уровнях организации живого [1].

Циркадианный ритм АД складывается из двух компонентов: 1) эндогенной ритмичности, имеющей в своей основе закономерную периодичность активности циркадианных осцилляторов, синхронизируемых внешними датчиками: 2) ритма «сон-бодрствование» и «покой-активность», накладывающегося на эндогенный компонент и существенно увеличивающего фактическую амплитуду околосуточного ритма [90-91, 94], являясь кроме того фактором, маскирующим эндогенный ритм.

Наличие эндогенного компонента циркадианной ритмичности показано для АД следующими наблюдениями (при резком фазовом сдвиге, трансмеридианный перелет, переход на ночную смену) происходит неполная перестройка характера суточной ритмики, остаточный компонент ее сохраняет изначальную фазовость [87]; в исследованиях, когда испытуемые находились в состоянии бодрствования 24 часа в сутки при постоянных условиях окружающей среды и неизмененном положении тела, эндогенный компонент сохранялся [23, 37, 86, 91, 94].

В соответствующих условиях циркадианный ритм АД и ЧСС проявляет выраженный свободно-текущий характер [67], более того, показано, что некоторое снижение АД наблюдается уже до начала сна, а некоторый подъем еще до пробуждения [13, 63, 110]. Прямое влияние эндогенных осцилляторов также было продемонстрировано в экспериментах на животных (крысах) - разрушение СХЯ вызывало резкое нарушение циркадианного ритма АД и ЧСС, в значительно меньшей степени влияя на ритмы «сон-бодрствование» и двигательной активности [30, 102].

Для эпифизарного гормона мелатонина была установлена способность в разные часы суток по-разному влиять на активность Ca²⁺-зависимой АТФазы миозина [75]. Циркадианный ритм АД и ЧСС сохраняется при редком заболевании (фатальной семейной инсомнии, вызываемой прионами, ведущей к селективной дегенерации ядер гипоталамуса, полной депривации сна с последующим летальным исходом [19], что также указывает на его частичную независимость от ритма сна и активности.

Использование близнецового метода [3, 111] также подтвердило наличие эндогенного компонента. С другой стороны, ночной режим труд а или перемена часового пояса сдвигают экзогенный компонент циркадианного ритма, связанный преимущественно с физической активностью и сном (стоит, однако, иметь ввиду, что сам ритм «сон-бодрствование» в значительной степени обеспечивается эндогенными механизмами формирования циркадианной системы) [73, 92, 110]; период ритма АД подчиняется периоду ритма сон-бодрствование и может даже выходить за циркадианный диапазон, например, становясь равным 18 часам, если таков период ритма активности [54].

При этом наблюдается внутренний десинхроноз с сохраняющими циркадианность ритмами температуры ядра и секреции мелатонина. На величину амплитуды циркадианного ритма накладывает свой отпечаток интенсивность физической и умственной активности в период бодрствования [59, 77, 95], а также качество сна [94], в частности на разных нейрофизиологических стадиях сна наблюдается либо большее (стадии 3, 4) (глубокий сон), либо меньшее (стадии 1, 2) (поверхностный сон) снижение АД [57, 82, 103].

Большинство механизмов нейрогуморальной регуляции АД и ЧСС, в свою очередь, претерпевают циркадианно-зависимые изменения и играют роль как в формировании эндогенного компонента, ритма двигательной активности и сна, так и реактивного (экзогенного, более подверженного влияниям окружающей среды и случайных факторов).

В частности, влияние внешних стимулов на синтез и высвобождение нейромедиаторов модулирует лежащий в основе циркадианный ритм [11, 17, 78, 119-120]. Механизмы регуляции АД, как следует из формулы Пуазейля, осуществляются через влияния на: 1) силу сердечных сокращений, сердечный выброс, объем кровотока, 2) на величину общего периферического сопротивления (ОПС), что достигается главным образом изменением сосудистого тонуса и диаметра резистивных сосудов [5, 38, 58-59, 90, 118].

Многообразие нервных и гуморальных влияний формирует многоуровневые системы такие как, например, гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая, ренин-ангиотензин-альдостероновая, причем в каждом звене такой системы, как правило, обнаруживается околосуточная ритмичность [59, 94]. При обзоре соответствующей литературы интересным представляется наблюдение, что у человека большинство механизмов регуляции АД действуют в унисон, таким образом, что максимальная активность факторов, оказывающих понижающее АД действие, как правило, приходится на ночной отрезок, и наоборот.

Так, циркадианная ритмика деятельности вегетативной нервной системы обстоятельно изучалась в течение последних 25 лет. Имеющиеся литературные данные по этому вопросу в основном сводятся к выводу, что активность симпатической нервной системы (СНС) у человека преобладает днем, а парасимпатической ночью [10, 14, 32, 35, 41, 44, 51, 103].

При этом СНС играет активную роль в регуляции АД. Отмечался высокий уровень внутренней синхронизации между циркадианными биоритмами нескольких уровней действия симпатоадреналовой системы (концентрацией катехоламинов (КХА) в плазме и моче, уровнем цАМФ, плотностью (-адренорецепторов), как у здоровых лиц, так и у больных гипертонической болезнью (ГБ) [59, 85].

Концентрация норадреналина и адреналина плазмы крови человека имеют околосуточный ритм с акрофазой в утренние часы [32, 36, 47]. Доложено также о наличии суточной ритмичности для экскреции норадреналина и адреналина с мочой [24, 26, 116]. В двух источниках, где приводятся результаты популяционного косинор-анализа показателей экскреции (КХА) с мочой для лиц зрелого возраста, амплитуда составляет около 29 % (оба пола), с акрофазой около 15 часов (для норадреналина, и амплитудой около 53 % (мужчины) и 87 % (женщины), с акрофазой около 14 часов (для адреналина) [7].

По другому источнику, амплитуда (около 31 %, с акрофазой в 16 часов для норадреналина и около 26 %, с акрофазой в 13 часов 30 мин. для адреналина [3]. Различия в величине амплитуд могут быть связаны с более высокой плотностью измерений в первом случае. Циркадианная ритмичность предшественников КХА менее выражена по амплитуде, но тесно синхронизирована с ритмичностью самих КХА [3, 71].

Эта синхронность, как и сам ритм КХА сохраняются при исключении ритма активности и пребывании испытуемых круглосуточно в лежачем положении [100], что характерно для эндогенного механизма формирования циркадианной ритмичности. Околосуточная ритмичность для норадреналина плазмы сохраняется на фоне депривации сна, у лиц, активно бодрствовавших и принимавших пищу в течение 24 часов [59].

Неактивные сульфоконъюгаты норадреналина и адреналина находятся в циркадианной противофазе с концентрацией активных КХА плазмы крови, что указывает на возможность участия эндогенной системы сульфоконъюгации КХА в регуляции их околосуточной ритмичности [59,81]. Считается, что ритм концентрации метаболитов дофамина менее подвержен экзогенным влияниям, чем, например, ритм метаболита норадреналина, 3-метокси-4-гидроксифенилгликоля и координируется, главным образом, циркадианным осциллятором [109].

Показано существование эндогенного ритма и адренорецепторов гипоталамуса и передних отделов мозга крыс. Этот ритм сохранялся в условиях отсутствия внешних датчиков времени [33] и в условиях депривации сна [31], но нарушался при повреждении СХЯ [31]. И у человека некоторые авторы связывают резкий утренний подъем АД с активацией в эти часы -адренорецепторов сосудов [55, 63]. Уровень норадреналина мочи и плазмы имеет высокую степень корреляции с уровнем МЕЗОРа АД среднего (АДср) как у здоровых лиц, так и у гипертоников [21, 58, 110].

Сообщалось, что суточная ритмичность показателя общего периферического сопротивления (ОПС) имеет ночной тип [3, 27] с акрофазой в 2/36 и что такое расположение акрофазы ОПС призвано препятствовать резкому снижению АД в ночные часы [3]. Тем не менее, ряд последних работ, направленных на изучение циркадианного ритма периферического сопротивления, где измерения АД и артериального кровотока проводились каждые 15 минут автоматическим инструментарием показали, что этому показателю свойственен дневной тип с акрофазой в 11 (48 наши калькуляции на основе оригинальных данных) [29, 89].

В последней работе [89] кроме того показано, что введение антагониста -адренорецепторов фентоламина способно резко нарушить циркадианный ритм ОПС [89]. Возрастание ОПС приходится на часы снижения артериального кровотока и согласуется с характером суточной ритмичности нейрогуморальных факторов, регулирующих периферическое сопротивление [119]. В частности, утренний тип активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, мало зависящий от уровня физической активности, но зависящий от ритма «сон - бодрствование» и стадий сна, циркадианного ритма кортизола [80, 97] показан многими исследователями [7, 9, 25, 48, 59, 79-80, 108].

Очевидно, что временная организация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы тесно связана с временной организацией вегетативной нервной системы и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы [59, 80, 97]. Роль гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и, в частности, АКТГ и глюкокортикоидов в формировании циркадианного ритма АД несомненно [4, 59, 97, 102] представляет особый интерес, поскольку известно, что отличительной особенностью симптоматических гипертензий является внутренний десинхроноз, проявляющийся в отсутствии ночного снижения АД, закономерного для здоровых лиц и больных гипертонической болезнью, при сохранном ритме ЧСС [4, 6, 12, 49, 72, 118], что ряд авторов связывают с различиями в механизмах гуморального контроля этих показателей [6].

Глюкокортикоиды потенцируют действие КХА, обладают положительным инотропным эффектом, а АКТГ кроме того, способствует синтезу важного компонента регуляции АД (альдостерона, за счет чего наблюдается эффект повышения АД). Прием глюкокортикоидов в фармацевтических дозах тоже вызывает нарушения циркадианного ритма АД, подобные тем, что наблюдаются на фоне симптоматических гипертоний [6].

Для специальной линии крыс, TGR (mRen-2)27, служащей моделью вторичной или симптоматической гипертонии, также характерен извращенный характер циркадианной ритмики АД с акрофазой в период покоя и внутренний десинхроноз с ритмами активности-покоя и ЧСС [43, 74, 119].

У этих животных повышение АД тесно связано во времени с повышением концентрации глюкокортикоидов плазмы [43]. Эта линия животных имеет также нарушенную циркадианную ритмичность сосудистой гуанилатциклазной системы, [119], активирующуюся у здоровых животных в период покоя и ответственную за снижение АД в эти часы [42]. В нарушении суточной ритмики АД у лиц с симптоматическими гипертониями может играть роль также нарушение механизмов обратной связи системы «кортикостероиды - АКТГ - гипоталамический АКТГ-рилизинг фактор», важных для эффективного контроля эугормонального фона [39].

У здоровых лиц, циркадианный ритм АКТГ и кортизола крови имеет высокую амплитуду с акрофазой в ранние утренние часы, совпадающей с начальным подъемом АД, который наблюдается еще до пробуждения [71, 111]. Кроме того, АКТГ рассматривается как основной фактор, влияющий на характер циркадианного ритма секреции альдостерона [52].

Однако, как показано на пациентах с трансплантацией сердца, влияния одних гуморальных факторов для сохранения нормальной циркадианной ритмики АД недостаточно и необходима нормальная иннервация сердца [50]. Утренний подъем АД синфазен с циркадианным пиком приступов стенокардии [38], инфарктов миокарда [34, 76], геморрагического инсульта [18, 100] и внезапной кардиальной смерти [18] и рассматривается как важный фактор риска по этим заболеваниям [76], который, однако, может быть нивелирован приемом (-адреноблокаторов в утренние часы, гипотензивный эффект которых связан, главным образом, с влиянием на ₁-адренорецепторы миокарда).

В экспериментах на животных показано, что ритмичность показателя плотности ₁-адренорецепторов миокарда значительно более выражена, нежели ритмичность плотности ₂-адренорецепторов, хотя, предположительно, имеет своим основным компонентом не циркадианный компонент, а циркасемидианный, и эта ритмичность не выражена у крыс (моделей вторичной гипертензии (TGR(m-Ren-2)27) [119].

Некоторые ультрадианные ритмы, связанные с активностью вегетативной нервной системы уже упоминались выше, как, например, 40- и 90-минутные ритмы концентрации норадреналина в плазме крови крыс, которые могут быть синхронизированы внешними стимулами [105] и ритмы высвобождения КХА и их предшественников в гипоталамусе крыс (один с частотой около 1 цикла за 90 мин. и второй (с частотой около 1 цикла за 12 часов (циркасемидианный ритм) (для норадреналина и адреналина; и около цикла за 8 часов (для дофамина) [45].

В гипоталамусе кроликов ритм высвобождения КХА имеет период около 70 минут [56]. Циркасемидианная и околовосьмичасовая ритмичность обнаружены и у человека [114]. Среди факторов, способных оказывать влияние на циркадианный ритм АД у человека следует отметить также натрийуретические пептиды (НУП), прежде всего типа А и В, синтезируемые главным образом правым предсердием, а также, возможно, аортой, почками, надпочечниками и гипофизом [59].

НУП оказывают влияния в целом противоположные действию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и вызывают снижение ОПС и АД через активацию системы гуанилатциклаза-цГМФ [59]. Их синтез активируется при повышении трансмурального давления [16] в предсердиях, а также находится под влиянием концентрации ионов натрия, вазопрессина и глюкокортикоидов [93]. НУП в физиологических концентрациях вызывают угнетение активности РААС, способствуют выведению натрия и повышают концентрацию цГМФ плазмы и мочи [59].

Циркадианный ритм НУП имеет высокую амплитуду, мало зависим от физической активности и контрафазен ритму ренина и альдостерона [47, 106, 115] и у крыс синфазен ритму плотности секреторных гранул в предсердиях [116], а у людей (ритму концентрации цГМФ плазмы и самого АД [59]. Нарушение циркадианного ритма АД и НУП взаимосвязаны с нарушением циркадианного ритма НУП при хронической почечной и сердечной недостаточности [40, 46, 83].

Более того, как показано в лонгитудинальных исследованиях на здоровых людях, между концентрацией НУП и уровнем АД существует тесная обратная пропорциональная зависимость, распространяющаяся и на их МЕЗОРы и амплитуды циркадианного ритма [107].

Изучается роль еще одного класса вазоактивных пептидов, эндотелиинов (ET-1, ET-2 и ET-3), которые могут играть сосудосуживающую роль и у здоровых людей имеют утренний тип циркадианной ритмичности, в то время как у лиц с повышенным риском развития сердечно-сосудистых заболеваний наблюдается запаздывание акрофазы (склонность к дневному типу ритмичности) [99].

У больных гипертонической болезнью обнаружено более высокое содержание ET-1 [20]. Указывалось также на существование циркадианного ритма эндогенных опиоидов [8, 28, 84] и его роль в снижении ночного АД [22, 98], участие -опиоидных рецепторов в формировании суточной ритмичности активности СНС [53].

Исследования с введением налоксона [22, 60, 70, 98] показали, что нарушения временной организации активности опиоидной системы отражаются на временной организации АД. Действие эндогенных опиоидов связывают с модуляцией ими высвобождения КХА и ацетилхолина на пресинаптическом уровне [62], но имеются также данные о наличии - и k-опиоидных рецепторов сарколеммы миокарда [88].

Как видно из вышеизложенного, для АД характерным является не только наличие циркадианного компонента, но и ряда ультрадианных компонентов спектра, которые порой имеют невысокую амплитуду, но их реальное существование может быть продемонстрировано, например, нижеследующими наблюдениями. На рис. 1 представлены плексограммы, полученные при анализе данных АМАД, проводимого одним человеком, 22 лет непрерывно в течение 9-ти месяцев с интервалом между измерениями в 30 минут.

Рис. 1. Продолжительное наблюдение за динамикой АД позволяет обнаружить и наглядно продемонстрировать стабильные ультрадианные гармоники (с периодом 3, 6 и 12 часов).

Таким образом, был получен временной ряд, состоящий из 9950 значений АД. Доминирующий в спектре 24-часовой ритм был «изъят» специальным математическим методом. Плексограммы, рассчитанные на основе анализа «резидуальных» данных после изъятия преобладающего ритма изображены на рис. 1 и демонстрируют наличие достоверных ультрадианных гармоник в спектре АД. Наиболее стабильны в данном наблюдении ультрадианные колебания с периодом в 3, 6 и 12 часов, тогда как колебания с периодом 8 часов в данном наблюдении не носят ритмического характера.

Поскольку ультрадианные колебания являются объективной реальностью, их характеристики также следует учитывать при разработке оптимальных нормативных критериев АМАД. Усиление амплитуд некоторых ультрадианных гармоник наблюдается, в частности, в процессе старения человека [2, 64-66, 112], а также может иметь и самостоятельную диагностическую ценность. Изменение спектрального «портрета» в динамике физиологической функции, например АД или ЧСС, может также отражать специфические нарушения в механизмах временной регуляции этих показателей, связанные с тем или иным патологическим процессом. По нашему мнению, именно поиск изменений в хроноинфраструктуре функции является наиболее перспективным и грамотным подходом при развитии методологии анализа и интерпретации результатов АМАД в ближайшем будущем.

В последнее время внимание клиницистов стали привлекать показатели вариабельности АД, а не только его случайные или средние цифры. Наиболее знаком врачам показатель стандартного отклонения среднеарифметического АД. О чем нам говорит показатель стандартного отклонения АД? О степени «нестабильности» АД в исследованный промежуток времени, но не дает ответа на вопрос, является ли эта нестабильность связанной с каким-либо (например, циркадианным) ритмом, либо является атрибутом хаоса.

Можно ли с той или иной степенью точности предсказать колебания АД и на основании какой продолжительности наблюдений это можно сделать? Существуют ли наиболее неблагоприятные часы для подъема АД (когда подъем АД на определенную величину чреват наихудшими последствиями для организма - часы «хроночувсвительности» и, в противоположность им - часы «хронорезистентности»). Как можно использовать с диагностической и прогностической целью информацию о ациркадианной (в частности ультрадианной) вариабельности АД и ЧСС? Ответы на эти вопросы предстоит найти хронобиологам и хрономедикам в ближайшем будущем.

Кроме того, следует отметить, что сам показатель вариабельности, выраженный через стандартное отклонение среднеарифметического АД за определенный отрезок времени, не является константой и имеет 24-часовую периодичность (циркадианный ритм) и еще более выраженную - 12-часовую периодичность (циркасемидианный ритм). Более того, характер, например, 12-часового профиля АД имеет выраженные возрастные особенности, искажается у пациентов с мягкой артериальной гипертонией и может быть нормализован адекватно назначенным лечением (рис. 2).

Рис. 2. Плексограммы 12-часового ритма вариабельности САД у здоро