Вестник Аритмологии
На главную страницу | Отправить E-Mail | Войти | Расширенный поиск
Быстрый поиск: 
Вестник Аритмологии
Журнал
Рубрикатор журнала
Редакционная коллегия
Издательство
Подписка
Реклама в журнале
Требования к публикациям
Аритмологический форум
 

МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ЭСТРОГЕНОВ НА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТУЮ СИСТЕМУ

Ключевые слова
сердечно-сосудистая система, эстрогены, механизмы действия, экспериментальные и клинические данные

Key words
cardiovascular system, estrogens, mechanisms of action, experimental and clinical data


Аннотация
В обзоре обобщены экспериментальные и клинические данные о различных аспектах влияния эстрогенов на нетрадиционные органы-мишени, такие как сердце и сосуды.

Annotation
The data are given on the different aspects of the estrogens on the untraditional «targets», such as heart and vessels.


Автор
Кобрин, В. И., Порман, Е. Е.

Номера и рубрики
ВА-N19 от 28/07/2000, стр. 72-83 /.. Обзоры


Версия для печати
PDFs




В последние десятилетия активно развивается и находит многочисленные подтверждения концепция, согласно которой влияние половых стероидов в той или иной степени распространяется на функциональное состояние всех органов и систем, в том числе и сердечно-сосудистой системы (Яковлев Г.М., Карлов В.А.,1992; Грацианский Н.А., 1994; Stumpf et al.,1977; Collins et al., 1993), что определяет возможность клинического применения кардиотропных эффектов природных и синтетических эстрогенов.

1. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ И ЗАМЕСТИТЕЛЬНАЯ ГОРМОНАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ

Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) в развитых странах увеличилась с начала века в несколько раз и продолжает расти, составляя с 1980 года более 50% среди всех случаев смерти (WHO, 1982). Клинические и эпидемиологические исследования позволили установить отличия в уровнях смертности от ИБС и частоты перенесенного инфаркта миокарда (ИМ) у мужчин и женщин, причем соотношение больных в зависимости от пола составляет соответственно, от 2:1 до 4:1 (World Health Statist, 1985).

Однако, более низкий риск возникновения ССЗ у женщин сохраняется лишь до определенного возраста, по достижении которого эта диссоциация по половому признаку постепенно исчезает. Переломным моментом между периодами с относительно низкой и высокой вероятностью появления коронарных сердечных заболеваний в жизни женщины является наступление менопаузы - прекращение функции яичников (Грацианский Н.А., 1994; Colditz et al., 1987; Isles et al., 1992).

Большое число данных свидетельствует о значительных функционально-метаболических изменениях в состоянии ССЗ женщин при физиологических и патологических колебаниях уровня женских половых гормонов в организме: при наступлении климактерического периода, после овариэктомии, при нарушении гормональной функции яичников вследствие хронических воспалительных процессов и воздействия больших доз радиоактивного излучения (Веселова Н.И., Лирман А.В., 1981; Москаленко Н.П., Сехниашвили З.Ш., 1986; Ильина Э.М., 1987; Левина Л.И., 1989; Сметник В.П., 1990; Williams J., 1993; Judelson, 1994; Frishman, 1995), что служит доказательством выраженного действия эстрогенов на деятельность сердца и сосудов.

Кроме того, приводятся сведения о положительном влиянии экзогенных половых гормонов при лечении климактерических и дисгормональных кардиомиопатий (Войтик В.Ф., Тодорцева М.С., 1971; Кретова Н.Е., Смирнова А.А., 1979). С наступлением менопаузы риск коронарного атеросклероза и ишемии можно свести к минимуму, поддерживая гормональный фон с помощью чисто эстрогенных либо комбинированных с прогестинами препаратов, что является гормональной заместительной терапией - hormone replacement therapy (Шварц Г.Я., 1996; Bush et al., 1987; Ettinger, 1990; Barrett-Connor,Bush, 1991; Falkebom et al., 1992; Chow, 1995; Jacobs, Hillard, 1996).

Разрабатываемая сегодня, главным образом за рубежом, концепция кардиопротекторного влияния эстрогенных лекарственных препаратов основана на большом клиническом материале, свидетельствующем о способности эстрогенов предотвращать и задерживать прогрессирование ИБС, артериальной гипертонии (АГ), пароксизмальных форм нарушения сердечного ритма (НРС), атеросклероза - прежде всего у женщин с дефицитом эстрогенов (Sullivan et al., 1990; Knopp et al., 1994; Conard et al., 1995; Giraud et al., 1996; Grodstein et al., 1996).

Результаты эпидемиологических исследований показывают значительное - на 40-50% - снижение вероятности развития коронарных заболеваний у женщин, получавших после менопаузы заместительную терапию (Stampfer, Colditz, 1991a; Grady et al., 1992). Авторы указывают на защитное действие эстрогенов по отношению к сердечнососудистой системе (ССС) и считают, что есть основания говорить о возможном продлении жизни женщины с помощью заместительной терапии.

Как известно, одним из ведущих звеньев патогенеза большинства ССЗ и их осложнений является атеросклеротическое поражение сосудов. Экспериментальные и клинические исследования свидетельствуют о защитном антиатеросклеротическом эффекте, который наблюдается при физиологическом повышении уровня эстрогенов во время беременности (Adams et al., 1987; Berge et al., 1996), при использовании эстрогенов в менопаузе (Lobo, 1991; Stampfer, Colditz, 1991a; Knopp et al., 1994) и у овариэктомированных самок животных, находящихся на атерогенной диете (Haarbo et al., 1991; Adams et al., 1992).

Большинство авторов указывают на благоприятное влияние эстрогенов на содержание липопротеидов плазмы крови (уменьшение фракции ЛНП и увеличение ЛВП) и холестерина (Грацианский Н.А., 1994; Walsh et al., 1991; Samsioe, 1993; Chow, 1995), а также на метаболизм холестерина в сосудистой стенке (ингибирование процессов захвата и деградации) (Hough, Zilversmit, 1986; Haarbo et al., 1991; Wagner et al., 1991; Clarkson et al., 1994), что является важным компонентом механизма антиатеросклеротического действия эндогенных эстрогенов и эстрогенных лекарственных препаратов.

В настоящее время широко распространена точка зрения, согласно которой способность эстрогенов снижать риск сердечно-сосудистых заболеваний на 25-80 % обусловлена их положительным влиянием на липидный профиль (Bush et al., 1987; Stampfer,Colditz, 1991a; Walsh et al., 1991).

Однако данные литературы по вопросу влияния эстрогенов на сердечно-сосудистую систему (ССС) выглядят не столь однозначно. Существуют противоречивые сведения о влиянии женских половых гормонов на сердечную деятельность у мужчин. Отмечается рост смертности от острых форм ИБС и тромбоэмболических осложнений у мужчин, получавших эстрогены по поводу рака предстательной железы (Гончар М.А., Попов А.И., 1985; Гориловский Л.М., 1992; Luria,1989; Yarnell et al.,1993).

С другой стороны, использование женских половых гормонов у мужчин-транссексуалов приводит к снижению риска развития у них ССЗ (Slater et al., 1986; New et al., 1997). Скорее всего, в данном случае можно говорить об изменении определяемой полом чувствительности клеток различных органов, в частности, гладкомышечных клеток сосудов (ГМК) (Yeung A., 1997), к половым стероидам.

Некоторые авторы обращают внимание на повышение уровня плазменных эстрогенов при инфаркте миокарда (ИМ) и стенокардии, как у мужчин (Klaiber et al., 1982; Sewdarsen et al., 1990), так и у женщин в постменопаузе (Spratt et al., 1993), что свидетельствует о неясной грани между адаптивным и патологическим значением увеличения количества половых стероидов в патогенезе ишемических повреждений.

В ряде эпидемиологических исследований было установлено увеличение относительного риска развития ССЗ среди женщин, употреблявших эстрогены (Shapiro et al., 1979; Wilson et al., 1985). При анализе этих данных можно выявить так называемые факторы риска, которые модулируют кардиотропные эффекты половых гормонов: это курение, употребление алкоголя, выраженное ожирение, отягощенная наследственность, гипертриглицеридемия (Прилепская B.H., 1994; Wilson et al., 1985; Judelson, 1994).

Другим фактором риска коронарных заболеваний является высокое содержание эстрогенов в гормональных препаратах старого поколения, что может обуславливать развитие тромбоза и тромбоэмболических осложнении и усугублять уже имеющуюся дислипопротеидемию (Прилепская В.Н., 1994; Mann, Inman, 1975; Psaty et al., 1993). Как отмечают Henderson et al.(1991) и Stampfer et al. (1991b), применение эстрогенов в дозах более 1.25 мг/сутки нежелательно, так как в этом случае увеличивается риск возникновения ИБС.

Таким образом, влияние женских половых гормонов на ССС во многом является объектом дальнейшего изучения и анализа, хотя уже сегодня эпидемиологические исследования подтверждают наличие дополнительного защитного механизма у женщин в детородном возрасте по сравнению с мужчинами и возможность использования лекарственных эстрогенных препаратов в качестве средства профилактики ССЗ у женщин в периоде физиологической или хирургической менопаузы.

2. ФАРМАКОЛОГИЯ И ФИЗИОЛОГИЯ ПОЛОВЫХ ГОРМОНОВ

Физиологическое действие гормонов на клетку-мишень реализуется с помощью клеточных рецепторов, сопряженных с системами внутриклеточного контроля метаболических процессов. Биологическая активность гормонов обусловлена комплиментарным соответствием структуры определенных функциональных участков их молекул структуре молекул циторецепторов и способностью гормон-рецепторного комплекса включать действие гормонов на клетки (Шаляпина В.Г., 1990; Албертс Б. с соавт., 1993).

2.1. Классификация стероидных гормонов

Половые гормоны относятся к классу стероидных гормонов, объединяющего обширную группу полициклических соединений терпеноидной липидной природы. По химической структуре и направленности физиологического действия стероидные гормоны разделяют на три основных ряда:

1) производные прегнана (С21) - семейства прогестинов и кортикостероидов (глюко- и минералокортикоиды);

2) производные андростана (С19), представленные андрогенами;

3) производные эстрана (С18), представленные эстрогенами.

Наличие общей структурной основы - стеранового ядра в молекуле гормонов - обусловливает, очевидно, принципиальную общность физико-химических свойств и динамику метаболизма этих гормонов в организме, несмотря на существенные различия в специфической физиологической и фармакологической активности.

Так, все стероидные гормоны характеризуются липофильностью и гидрофобностью, они в физиологических концентрациях легко диффундируют через различные клеточные мембраны и обладают способностью внутриклеточного действия на компетентные клетки через цитозольные и ядерные рецепторные структуры. Все стероидные гормоны исходно биосинтезируются из общего предшественника - холестерина - в специализированных стероидогенных железах чаще всего мезодермального происхождения.

При этом одни стероидные гормоны могут закономерно являться естественными предшественниками других в процессе их биосинтеза. Например, кортикостероиды способны превращаться в периферических тканях в андрогены, а андрогены далее - в эстрогены (Розен В.Б., 1994).

Если стерановый скелет обусловливает общность свойств гормонов данного класса, то различие их свойств и формирование различных типов гормональной активности определяется сочетанием относительно небольших модификаций структуры. Дифференциальная активность гормонов достигается, в частности, наличием или отсутствием двойных связей в кольцах А и В, а также присоединением к скелету алкильных радикалов, гидроксильных, кетонных и других функциональных групп с различной пространственной ориентацией.

Характерные черты химической структуры эстрогенов - 18-членный углеродный скелет стероидной молекулы, ароматизация кольца А, делающая его плоским в пространстве, и наличие ОН-группы у 3С атома. Эти свойства и особенно структура кольца А определяют возможность эффективного взаимодействия эстрогенов с их клеточными рецепторами. Однако наибольшую энергию стероид-рецепторного взаимодействия обусловливает сочетание общих для всех природных эстрогенов структурных свойств с наличием 17-оксигруппы. Такое строение имеет эстрадиол - эстроген с наибольшей биологической активностью.

2.2. Механизм действия половых гормонов

Классические представления о механизмах гормонального действия стероидов были основаны на «двухступенчатой» модели Jensen et al. (1968), согласно которой гормон, проникая путем свободной диффузии через плазматическую мембрану внутрь клетки, связывается с цитоплазматическим рецептором и затем взаимодействует с ядром, регулируя экспрессию определенных генов.

Экспериментально было доказано, что стероидные гормоны обладают высокой степенью связывания с плазматическими мембранами клеток-мишеней (Сергеев П.В. c cоавт., 1981; Suyemitsu, Terayama, 1975; Savart, Cabillic, 1985). Существенное значение при этом имеет способность компетентных клеток, в отличие от любых других клеток, «узнавать» тропные гормоны и взаимодействовать с ними (Сулейманов С.Ш. с соавт., 1985; Szego, Pietras, 1981).

Было установлено, что избирательность проникновения и накопления гормонов клетками-мишенями определяется специфическими компонентами их плазматических мембран, которые обеспечивают селективное накопление стероидных гормонов при их нахождении в крови в низких, физиологических концентрациях (10-9-10-11 М) благодаря тому, что мембранные рецепторы компетентных клеток высокоспецифичны и имеют высокий уровень сродства к стероиду (Морозова Т.М. c cоавт., 1990; Savart, Cabillic, 1985).

В ряде работ показано, что в процессе узнавания стероидов плазматической мембраной важное участие принимают специфические переносчики гормонов - транскортин и секс-стероид-связывающий глобулин (ССГ), образующие транспортные комплексы с гормонами в крови. В плазматической мембране клеток-мишеней были выявлены участки высокоспецифического связывания ССГ, которые вместе со стероид-связывающим сайтом образуют единую систему узнавания комплекса «ССГ-гормон» (Аввакумов Г.В. с соавт., 1985; Hryb et al., 1985).

При этом роль «антигенных детерминант» для узнавания малых гидрофобных гормонов клетками-мишенями играют как полипептидные, так и углеводные компоненты ССГ. Можно ожидать, что взаимодействие гормон-гликопротеиновых комплексов с мембранами сопровождается эффектами, характерными для непроникающих внутрь клетки пептидных гормонов (Szego, 1984).

Взаимодействуя с мембранными фосфолипидами, которые связаны с белками ионных каналов и транспортных АТФаз, и включая реакции фосфорилирования в клетке, стероиды могут модулировать проницаемость мембраны, свойства сопрягающих белков и АТФаз и рецепторное связывание других мембранотропных веществ (Шаляпина В.Г., 1990). В дальнейшем, свойства клеточной мембраны могут изменяться также после индукции биосинтеза компонентов мембран через геном.

Помимо участия в процессе «узнавания» половых стероидов, плазматические мембраны клеток-мишеней обеспечивают транслокацию гормона внутрь клетки и дальнейшее преобразование гормонального сигнала. Вероятно, в результате связывания гормона с участком мембраны изменяется конформационная структура мембранных молекул, что может приводить в действие трансмембранные системы посредников, таких как полифосфоинозитная и аденилатциклазная (Нагибнева И.Н. с соавт., 1985; Морозова Т.М. с соавт., 1990).

В настоящее время считается, что процессы фосфорилирования в клетке являются одними из самых ранних эффектов действия стероидных гормонов на клетку-мишень (Sullivan et al., 1988; Berk, 1989). Внутри клетки стероидные гормоны взаимодействуют с мембранным аппаратом внутриклеточных структур и оказывают влияние на уровень их активности.

В экспериментах in vitro показана способность эстрогенов снижать лизосомальную активность кардиомиоцитов (Кан А.М., Матюшин А.И., 1991), ингибировать процессы дыхательной цепи митохондрий и включать СДГ-зависимый путь окисления субстратов энергетического метаболизма клетки, а также уменьшать Са-аккумулирующую способность митохондрий.

Сергеев П.В. с соавт., 1974; Преображенский C.Н., Денисов Ю.П., 1977; Денисов Ю.П., 1981; Лукьянова Л.Д. с соавт., 1994 указывают, что увеличивается гидрофобность митохондриальных мембран. Ряд авторов продемонстрировали Са-антагонистический механизм эстрогенов и прогестерона на примере уменьшения сократительной активности миоцитов матки, сосудов и сердца (Raddino et al., 1986, 1989; Stice et al., 1987; Sochorova et al., 1990; Jiang et al., 1992, Kobrin et al., 1999).

Предполагается при этом, что гормоны способны оказывать действие непосредственно на потенциал -зависимые ионные каналы клеточных мембран (Кобрин В.И. с соавт., 1996 а, б). Показана также способность эстрогенов стимулировать транспорт глюкозы в кардиомиоциты через систему ГМФ (Shanahan, Edwards, 1989). Очевидно, что непосредственное влияние половых гормонов на показатели энергетического обмена в максимально короткие сроки имеет существенное значение для формирования быстрой физиологической реакции клетки.

Оказавшись внутри клетки-мишени, стероидные гормоны связываются со специфическими внутриклеточными цитозольными рецепторами (Розен В.Б., Смирнов А.Н., 1981; Miesfeld, 1989). Наличие внутриклеточных рецепторов для определенного класса гормонов (глюкокортикоидов, эстрогенов, прогестинов, андрогенов) обусловливает чувствительность тканей к действию соответствующего стероида.

Присоединение гормона сопровождается фосфорилированием и активацией стероид-рецепторного комплекса, что повышает его сродство к ДНК и позволяет взаимодействовать со специфическими генами в ядре, регулируя их транскрипцию (Мертвецов Н.П., 1990; Албертс Б. с соавт., 1993; Yamamoto, 1985; Miesfeld, 1989). В ядре имеются различные места связывания гормон-рецепторного комплекса, которые выполняют разные функции (Сергеев П.В., Минеева Е.Н., 1990):

1) М-акцепторы - регулируют метаболические функции (активация ферментов синтеза ДНК, РНК и белков, необходимых для поддержания жизнедеятельности и деления клеток);

2) S-акцепторы - регулируют специфические функции (синтез специфических белков, необходимых для реализации специализированных функции клетки-мишени).

В настоящее время установлено наличие мембранных узнающих структур и/или внутриклеточных рецепторов половых гормонов не только в клетках половых органов, но и ряда других - например, для эстрогенов это печень, мышцы, поджелудочная железа, некоторые структуры головного мозга, костная ткань, а также ССС (Вишнякова Т.Г. с соавт., 1989; Казанова Е.Г. с соавт., 1989; Розен В.Б., 1994; Harder, Coulson, 1979; Campisi et al., 1987; Ingegno et al., 1988; Brubaker, Gay, 1994; Bucusooglu, Krieger, 1996; Vencov et al., 1996).

Таким образом, наличие рецепторов к половым гормонам в органах нерепродуктивной сферы доказывает многообразие их биологической активности как системных регуляторов физиологических процессов на уровне целого организма.

3. ПОЛОВЫЕ ГОРМОНЫ И СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА

3.1. Рецепция эстрогенов в сердце

В настоящее время не вызывает сомнения теория, согласно которой кардиотропные эффекты половых гормонов могут быть обусловлены их прямым влиянием на сердечную ткань. Показано, что сердце человека и ряда экспериментальных животных является органом-мишенью действия половых стероидов (McGill et al., 1980; Ingegno et al., 1988), причем исследования с помощью авторадиографического метода выявили накопление 17-[3H]-эстрадиола в миокарде предсердий и желудочков в концентрации, подобной обнаруженной в миометрии (Stumpf et al., 1977).

Радиолигандный анализ позволил установить наличие специфических рецепторов к эстрогенам в миокардиальной ткани и ГМК коронарных сосудов (Harder, Coulson, 1979; Campisi et al., 1987). В кардиомиоцитах (КМЦ) овариэктомированных самок бабуинов была найдена цитоплазматическая фракция эстрогеновых рецепторов.

Картина изменялась после эстрогенизации животных физиологическими концентрациями 17b-эстрадиола - при этом наблюдалось появление ядерных эстрогенных рецепторов на фоне одновременного уменьшения количества цитоплазматических рецепторов (Lin et al., 1986), что характерно для типичных процессов внутриклеточной рецепции стероидов. Обнаружена также способность заместительной терапии эстрогенами увеличивать цитоплазматическую фракцию миокардиальных рецепторов к прогестерону (Lin et. al., 1986).

В целом эти данные свидетельствуют о возможности модулирующего влияния эстрогенов на уровень собственных миокардиальных рецепторов, а также на гестагензависимые кардиоактивные эффекты. Однако до тех пор, пока точно не идентифицированы биохимические и физиологические процессы, которые являются результатом экспрессии определенной генетической информации, нет оснований утверждать, что «классическая» рецепторная природа обнаруженных в сердце и коронарных сосудах эстрогенсвязывающих структур.

Перспективным выглядит предположение о существовании в сердце общих для всех стероидных лигандов, включая и сердечные гликозиды, участков связывания, которые характеризуют мембранный этап узнавания, предшествующий и определяющий проникновение лиганда к внутриклеточным специфическим рецепторам (Сергеев П.В., Шимановский Н.Л., 1987).

Доказательством этому может служить способность сердечных гликозидов оказывать эстрогенподобные эффекты на матку, молочные железы (Stumpf et al., 1977) и факт модулирующего влияния эстрогенов на кардиотропные эффекты сердечных гликозидов и глюкокортикоидов (Лазарева Д.Н., 1990; Лукьянова Л.Д. с соавт., 1994).

3.2. Клеточные эффекты действия половых гормонов на сердечно-сосудистую систему

А. Действие эстрогенов на сердце

Известно, что эстрогены оказывают выраженный анаболический эффект, усиливая синтез всех фракций РНК; повышенное количество рибосом и информационных РНК увеличивают в конечном итоге синтез белка в клетке. Так, трофическое действие эстрогенов на КМЦ было показано в опытах на половозрелых самках крыс (Польшин В.В., Каладзе Л.В., 1982): после двусторонней гонадэктомии в сердечной ткани развивалась белковая дистрофия, уменьшалось количество гликогена; наблюдались застойные явления, сопровождающиеся стазами, отеками и диапедезными кровоизлияниями, склерозированием стенки сердца.

В результате заместительной терапии эстрадиолом-дипропионатом развитие указанных явлений частично или полностью предотвращалось. Согласно данным других авторов, половые гормоны влияют на экспрессию легких и тяжелых цепей миозина в миокарде (Calovini et al., 1995): эстрогены и тестостерон восстанавливали экспрессию тяжелых a-цепей, которая нарушалась вследствие овариектомии.

На сердечной ткани крыс выявлены заметные изменения потенциалов действия и ионной проницаемости сарколеммы КМЦ в ответ на действие 17-эстрадиола в виде быстрого и обратимого укорочения длительности ПД (De Beer, Keizer,1982). В то же время, согласно данным других авторов, длительность потенциалов действия (ПД) под действием эстрадиола, напротив, увеличивается в результате значительной ингибиции калиевого тока из клетки при реполяризации.

При этом все остальные ионные токи также подавлялись, по-видимому, вследствие использования достаточно высоких доз гормона (10-30 М) (Hiraoka et al., 1998). В наших исследованиях на сердце морской свинки было показано, что 17-эстрадиол-сульфат (17-ЭС) уменьшает различие в продолжительности ПД КМЦ эндокардиальной поверхности левого желудочка, то есть отмечалось разнонаправленное действие эстрадиола на длительность ПД (В.И.Кобрин с соавт., 1996 а, б).

Быстрое изменение параметров трансмембранных потенциалов КМЦ (через 20-25 минут) свидетельствует о прямом действии гормона на активность мембранных процессов клеток сократительного миокарда. При этом, связь 17-ЭС с клеточной мембраной была неустойчивой, о чем свидетельствует достаточно высокая скорость отмывания препарата и восстановления исходной электрической активности КМЦ.

При изучении возможности влияния эстрогенов на процессы активного ионного транспорта через сарколемму было выявлено, что 17-эстрадиол увеличивает функциональную активность натриевого насоса, усиливая, скорее всего через посредника, калий-связывающую способность Na-K-АТФазы (Ziegelhoffer et al., 1990).

Во многих работах in vitro и in vivo на сердце и сосудах обнаруживается роль эстрогенов, как антагонистов кальция, которые наблюдаются с первых минут действия гормонов и, как полагают, может иметь первостепенное значение в реализации многих эффектов женских половых стероидов, касающихся внерепродуктивной сферы (Raddino et al, 1986, 1989; Jiang et al, 1991, 1992; Collins et al, 1993).

При изучении влияния эстрогенов на активный транспорт Са2+ в клетке была обнаружена способность женских половых гормонов увеличивать гидрофобность мембран митохондрий, следствием чего является ингибирующий эффект эстрогенов на процессы окисления НАД-зависимых субстратов и дыхательную цепь митохондрий (Сергеев П.В. с соавт., 1974; Преображенский С.Н., Денисов Ю.П., 1977; Денисов Ю.П., 1981), а также ослабление Са-аккумулирующей активности и скорости поглощения и выхода ионов Са в митохондриях сердца (Лукьянова Л.Д. с соавт., 1994). В этой связи важно заметить предположение о том, что активное поглощение кальция митохондриями в реперфузионном периоде может быть не следствием, а одной из причин увеличенного поступления Са2+ в клетку (Nakanishi et al, 1982).

Торможение эстрогенами дыхательной цепи митохондрий и активация СДГ-зависимого окисления по своему характеру напоминает эффект «мягкого разобщения» (Кондрашова М.Н., 1988) - универсальную первичную реакцию митохондрий кардиомиоцитов в начальной стадии ишемии миокарда и при гипоксии (Лукьянова Л.Д. и др., 1982; Гацура В.В., 1993).

Можно предположить, что эстрогены, обладающие способностью усиливать захват и утилизацию магния мягкими тканями (Seelig, 1993), потенцируют активное удаление ионов кальция из цитоплазмы КМЦ в просвет саркоплазматического ретикулума с помощью Ca-Mg-АТФазы, способствуя тем самым протеканию процессов межклеточного взаимодействия (Де Мелло, 1980) и диастолического расслабления, что имеет особое значение при повышении ЧСС и в условиях ишемии миокарда, когда увеличен риск развития контрактурных изменений сократительного аппарата (Меерсон Ф.3., 1975).

Эстрогены оказывают значительное влияние на сократительную функцию сердца. В частности, эксперименты на препаратах изолированного по Лангендорфу сердца кролика показали уменьшение сократительной способности сердца при действии на него 17-эстрадиола в микромолярных концентрациях (Raddino et аl, 1986), что позволило авторам предположить наличие у эстрадиола Са-антагонистических свойств.

Чтобы исключить возможные изменения в системе коронарной циркуляции под действием гормона, отрицательный инотропный эффект в ответ на эстрадиол был продемонстрирован также на изолированных КМЦ желудочка (Jiang et аl., 1992). В наших опытах на изолированном сердце крысы при перфузии раствором, содержащем 17-ЭС, было показано уменьшение сократительной функции левого желудочка и, параллельно этому, уменьшение коронарного кровотока, т.е. в этих экспериментах эстрадиол обладал вазоконстрикторным действием (Kobrin V.I. et al., 1999).

Возможно также участие другого метаболического механизма в обеспечении кардиопротекторной функции эстрогенов, которые, как было показано, способны ослаблять инсулинорезистентность тканей, возрастающую, в частности, с наступлением менопаузы (Stevenson et al., 1994; Gaspard et al., 1995) и усиливать утилизацию клетками глюкозы (Shanahan, Edwards, 1989).

Гликолитическая АТФ, полученная в результате анаэробного окисления глюкозы, представляет собой сравнительно небольшую долю (1/20) общего количества АТФ, но при этом она участвует в энергообеспечении проводящей системы сердца (Меерсон Ф.3., 1984), регуляции параметров ПД КМЦ (Opie et al., 1979), а также обеспечивает работу расположенную в мембране саркоплазматического ретикулума Ca-Mg-АТФазы Са-насоса, удаляющего избыток Са2+ из саркоплазмы (Humphrey et al., 1980).

Таким образом, возможное влияние эстрогенов на уровень гликолитической АТФ функционально дополняет их Са-антагонистический механизм. Уже давно нами было показано, что динамика фибрилляторного процесса неодинакова у животных разного пола, способность сердца спонтанно дефибриллировать выше у самок, чем у самцов. В то же время, перестройка гормонального фона у самцов, путем многодневного введения 17- эстрадиолдипропионата до изменения вторичных половых признаков, приводит к повышению способности сердца спонтанно дефибриллировать.

Экзогенное введение эстрадиола приводит к повышению порога экстрасистолии и фибрилляции при действии электрического тока (Е.Д.Игнатова с соавт., 1986, В.И.Кобрин с соавт., 1993). Сравнительно недавние исследования показывают защитный эффект предварительного введения эстрадиола при экспериментальном ИМ у крыс, причем более выраженное уменьшение зоны некроза наблюдалось у самок по сравнению с самцами (Мамбетова А.Ж. с соавт., 1996).

Аналогичный эффект продемонстрирован при в/в введении 17-эстрадиола на реперфузионной модели развития ИМ (Delyani et al., 1996). Авторы указывают на уменьшение некротических изменений сердечной ткани благодаря ослаблению нейтрофильной инфильтрации и активности миелопероксидазы в очаге повреждения.

В литературе приводятся также примеры антиаритмического действия эстрадиола при в/в введении (McHugh et al., 1995): в опытах на ишемической и реперфузионной модели развития аритмий показано достоверное уменьшение по сравнению с контролем случаев возникновения эктопической активности и тяжести протекания аритмий, снижение вероятности развития фибрилляции желудочков (Kobrin et al., 1999).

Экспериментально было показано, что 17-ЭС существенно ослабляет действие адреналина на параметры трансмембранных потенциалов КМЦ сердца морской свинки, что обеспечивает уменьшение повреждающего эффекта катехоламинов в стрессовых ситуациях при сохранении адаптивных реакций со стороны сердца (В.И.Кобрин с соавт., 1996, б).

Существенное кардиопротективное действие при ишемии и ИМ оказывает также антиоксидантная способность эстрогенов: эстрадиол обладает дегидрирующей (электроноакцепторной) активностью, что позволяет уменьшать последствия нарушения энергетического метаболизма в клетках в условиях ацидоза (Матюшин А.И., 1992); он ингибирует активность микросомальной пероксидазы (Ruiz- Larrea et al., 1994) и тормозит процессы перекисного окисления мембранных липидов (Гукасов В.М., Федоров В.К., 1977).

Согласно литературным данным, эстрогены относятся к «истинным» антиоксидантам, то есть приводят к непосредственной инактивации радикалов RО2 ведущих цепи окисления, причем ингибирование наблюдается при различных видах инициации перекисного окисления (ионами железа и УФ-светом) (Сергеев П.В. с соавт., 1996; Makai et al., 1990; Weglicki, Male, 1991). Принципиально важно, что эстрогены оказывают антиоксидантное действие в концентрациях, близких к физиологическим. Так, при изменении гормонального фона у крыс на разных стадиях эстрального цикла показано колебание интенсивности ПОЛ (Гукасов В.М., Федоров В.К., 1977).

Ограничение развития патологических процессов в сердце при действии эстрадиола достигается также за счет стабилизирующего эффекта на лизосомальные мембраны кардиомиоцитов и, как следствие, уменьшения активности и повреждающего действия лизосомальных ферментов (Кан А.М., Матюшин А.И., 1991).

Б. Действие эстрогенов на сосуды

Изменение электрических свойств клеточной мембраны под действием эстрогенов было показано на ГМК коронарных сосудов (Harder, Coulson, 1979). Эффект наступал в течение 15 мин, что позволило авторам предположить негеномный механизм реакции. Диэтилстилбэстрол (ДЭС) вызывал быструю дозозависимую гиперполяризацию мембраны клеток благодаря увеличению калиевой проводимости, не влияя при этом на активность Na-K-насоса; применение ДЭС в присутствии специфического блокатора К-каналов тетраэтиламмония не оказывало гиперполяризующего действия.

Была доказана способность эстрогенов оказывать быстрое вазодилатирующее влияние на маточную и коронарные артерии (Stice et al., 1987; Vargas et al., 1989; Jiang et al., 1991), которое было менее выражено в отсутствие ионов Са. Особенно ярко эффект коронарной вазодилатации при введении эстрадиола выражен на коронарных артериях, предварительно спазмированных различными вазоконстрикторами - простагландином F2a, вазопрессином, ионами Са, Bay К 8644 (Vargas et al., 1989; Jiang et al., l991, 1992; Mugge et al., 1993). Важно отметить низкую активность 17-изомера, показанную в данных экспериментах, по сравнению с 17-эстрадиолом, что еще раз подтверждает стереоспецифичность действия гормональных стероидов.

В ряде работ указывается на разнонаправленность взаимодействия эстрадиола с вазопрессорными агентами в зависимости от органной локализации сосудистого русла: если на препарате сердца по Лангендорфу 17-эстрадиол ингибировал норадреналин-индуцированное повышение перфузионного давления, то реактивность легочных и мезентериальных сосудов менялась противоположным образом - перфузия с наномолярными концентрациями гормона значительно усиливала вазоконстрикцию в ответ на норадреналин, ангиотензин II и аналог тромбоксана (Farhat et al., 1992). Такие различия в сосудистых реакциях могут быть обусловлены, как считают авторы, значительной разницей в протекании Са-кинетических процессов в том или ином васкулярном регионе (Van Breeman, 1982).

В других работах также показано ослабление взаимодействия тромбоцитов и нейтрофилов с поврежденной стенкой артерий под влиянием 17-эстрадиола (Hebert et al., 1995). Известно, что одним из ингибиторов адгезии нейтрофилов к эндотелию является окись азота NO (Ma X-L. et al., 1993), которая является также эндотелиальным фактором релаксации сосудов. Согласно многим данным, 17-эстрадиол значительно повышает уровень секреции NO клетками эндотелия сосудов (Hayashi et al., 1992; Collins et al., 1994; Rosselli et al., 1994; Bell et al., 1995), что служит еще одним фактором вышеописанного вазодилатирующего эффекта эстрадиола.

Определенную защитную роль эстрогены могут играть уже на начальных стадиях патологических изменений, ведущих к развитию ишемии сердечной ткани. В настоящее время накоплен большой экспериментальный материал, свидетельствующий о влиянии эстрогенов на все основные механизмы атерогенеза.

Общепризнано благоприятное действие эстрогенов на липидный профиль плазмы крови - снижение концентрации более атерогенных липопротеидов низкой плотности, являющихся основными транспортными белками для холестерина, и увеличение содержания ЛПВП (Грацианский П.А., 1994; Samsioe, 1993; Conard et al., 1995).

Интересно, что подобным образом на липиды плазмы влияет также антиэстрогенный препарат тамоксифен (Grey et al., 1995), близкий по структуре природным эстрогенам. Кроме того, использование меченых ЛПНП показало, что заместительная терапия эстрогенами у самок обезьян приводит к снижению накопления ЛПНП и продуктов их деградации в стенке коронарных артерий (Wagner et al., 1991; Adams et al., 1992) и ослабляет активность процессов перекисного окисления ЛПНП в сосудистой стенке (Knopp et al., 1994).

В случае повреждения сосудистой стенки эстрадиол помогает восстанавливать функциональное состояние эндотелия (Krasinski et al., 1997) и ингибирует пролиферативные процессы в стенке артерии, предотвращая ее утолщение (Chen et al., 1996); значительное уменьшение степени развития атеросклероза под действием эстрадиола показано также в экспериментах по трансплантации сосудов (Foegh et al., 1995), что имеет важное значение с практической точки зрения.

ЛИТЕРАТУРA

1. Аввакумов Г.В., Сурвило Л.И., Стрельченок О.А. Взаимодействие секс-стероидсвязывающего глобулина крови с мембранами клеток децидуального эндометрия человека // Биохимия. - 1985. - N. 7 - C. 1155-1161.

2. Албертс Б., Брей Д., Льюис Дж. и др. Молекулярная биология клетки: В 3-х т. Т.2.: Пер. с англ. - М.:Мир, 1993. - 539 с.

3. Веселова Н.И., Лирман А.В. Нарушения ритма сердца при климактерической кардиопатии и их лечение // Клин. хирургия. - 1981. - N.3. - C. 44-46.

4. Вишнякова Т.Г., Шныра А.А., Бочаров А.В. и др. Выявление прямого регуляторного действия эстрогенов на гепатоциты, оцениваемого по изменению уровня особого эстроген-связывающего белка в первичной структуре клеток // Биохимия. - 1989. - N.4. - C. 694-701.

5. Войтик В.Ф., Тодорцеваа М.С. Лечение половыми гормонами продленного действия и их синтетическими аналогами климактерических и дисгормональных кардиомиопатий // Сов. медицина. - 1975. - N.6. - C. 90-93.

6. Гацура В.В. Фармакологическая коррекция энергетического обмена ишемизированного миокарда.-М.: «Антекс», 1993. - 256 с.

7. Гончар М.А., Попов А.И. Сердечно-сосудистые осложнения при эстрогенотерапии больных раком предстательной железы // Урология и нефрология. - 1985. - N. 2. - C. 31-33.

8. Гориловский Л.М. Сердечно-сосудистые и тромбоэмболические осложнения пожизненной эстрогенотерапии больных раком предстательной железы в пожилом и старческом возрасте // Урология и нефрология. - 1992. - N. 20. - C. 11-15.

9. Грацианский Н.А. Заместительная терапия эстрогенами в менопаузе: реальный метод первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний или только интересная тема для обсуждения? // Клин. фармакол. и терапия. - 1994. - N. 3. - C. 30-39.

10. Гукасов В.М., Федоров В.К. Влияние гормонов на процесс перекисного окисления липидов биологических мембран // В сб.: Роль изменений структуры мембран в клеточной патологии. - Труды II МОЛГМИ. - М., 1977. - С. 8-52.

11. Де Мелло В.К. Межклеточное взаимодействие в сердечной мышце // В кн.: Межклеточные взаимодействия / Под ред. Де Мелло В.К. - М.: Медицина, 1980. - C. 95-131.

12. Денисов Ю.П. Стероидные гормоны и регуляция функций митохондрий // Фармакология и токсикология. - l981. - Т.44. - Вып. 4. - C. 500-506.

13. Игнатова Е.Д., Кобрин В.И., Косицкий Г.И. Трансмембранные потенциалы миокарда при фибрилляции и действие эстрадиола // Физиол. журнал. - 1986. - N. 5. - C. 680-682.

14. Ильина Э.М. Изменение вегетативных показателей у больных с климактерическим синдромом на фоне умственной нагрузки // Акушерство и гинекология. - 1987. - N.5. - C. 35-38.

15. Казанова Е.Г., Щелкунова А.И., Смирнов А.Н., Розен В.Б. Исследование тканевой распространенности особого эстроген-связывающего белка крысы с помощью иммуноблоттинга // БЭБиМ. - 1989. - N.8. - C. 221-224.

16. Кан А.М., Матюшин А.И. Влияние половых стероидов на активность лизосомальных ферментов сердца // Проблемы эндокринологии. - 1991. - М. 1. - C. 53-54.

17. Кобрин В.И., Игнатова Е.Д., Балякин Ю.В. Антиаритмический эффект эстрадиола-дипропионата у животных разного пола // БЭБиМ. - 1993. - N.5. - C. 486 - 487.

18. Кобрин В.И., Маноах М., Варон Д. и др. Влияние 17-эстрадиолсульфата на трансмембранные потенциалы кадиомиоцитов сердца морской свинки // БЭБиМ. - 1996 а. - N.4. - C. 370-373

19. Кобрин В.И., Маноах М., Порман Е.Е. и др. Влияние адреналина и 17-эстрадиолсульфата на кардиомиоциты морской свинки // БЭБиМ. - 1996 б. - N. 12. - C. 611-613.

20. Кондрашова М.Н. Трансаминазный цикл окисления субстратов в митохондриях как естественный механизм адаптации к гипоксии // В кн.: Фармакологическая коррекция гипоксических состояний. - М., 1988. - С. 66.

21. Кретова Н.Е., Смирнова А.А. Аспекты гормонального лечения климактерической кардиопатии и ее сочетания с ишемической болезнью сердца // Терап. архив. - l 979. - N.8. - C. 73-77.

22. Лазарева Д.Н. Действие лекарственных средств при патологических состояниях. - М: Медицина. - 1990. - 284 с.

23. Левина Л.И. Сердце при эндокринных заболеваниях. - Л.: Медицина, Ленингр. отд-ние. - 1989. - 263 с.

24. Лукьянова Л.Д, Балмуханов B.C., Уголев А.Т. Кислородзависимые процессы в клетке и ее функциональное состояние. - М.: Наука, 1982. - 301 с.

25. Лукьянова Л.Д., Елисеев Р.А., Макаренко Т.Н., Матюшин А.И. Действие некоторых стероидных гормонов на транспорт кальция и окислительный метаболизм изолированных митохондрий // БЭБиМ. - 1994. - T. 118. - N. 12. - C. 616-618.

26. Мамбетова А.Ж., Матюшин А.И., Шимановский Н.Л., Караченцев А.Н. Защитный эффект 17-эстрадиола при экспериментальном инфаркте миокарда // Эксп. и клин. фармакология. - 1996. - N. 2. - С. 15-16.

27. Матюшин А.И. Защитная роль эстрадиола при экстремальных состояниях // БЭБиМ. - 1992. - М. 11. - С. 497-500.

28. Меерсон Ф.3. Адаптация сердца к большой нагрузке и сердечная недостаточность. - М.: Наука, 1975 . - 264 с.

29. Меерсон Ф.3. Патогенез и предупреждение стрессорных и ишемических повреждении сердца. - М.: Медицина, 1984. - 272 с.

30. Мертвецов Н.П. Регуляция экспрессии генов стероидными гормонами. - Новосибирск: Наука, Сиб. отд-ние. - 1990. - 262 с.

31. Морозова Т.М., Левашова З.Б., Нагибнева И.Н. и др. Участие трансмембранных систем посредников в действии стероидных гормонов на клетки-мишени // Физиол. журнал им. Сеченова. - 1990. - N.9. - C. 1179-1186.

32. Москаленко Н.П., Сехниашвили З.Ш. Ортостатические изменения системы кровообращения у женщин с климактерическим синдромом // Сов. медицина. - 1986. - N. 8. - С. 113-115.

33. Нагибнева И.Н., Морозова Т.М., Меркулова Т.И., Протопопова М.В. Участие аденилатциклазной системы в активации эстрадиолом роста опухолей молочных желез крыс // Биохимия. - 1985. - N2. - С. 231-236.

34. Польшин В.В., Каладзе Л.В. Сравнительная оценка действия некоторых женских половых гормонов на морфофункциональное состояние сердца самок белых крыс // Материалы V науч. конф. «Центр, регуляция вегет. функция». - Тбилиси, 1982. - С. 96.

35. Преображенский С.Н., Денисов Ю.П. Изучение влияния эстрогенов на взаимодействие ионов кальция с мембранами митохондрий // Биофизика. - 1977. - N. 3. - С. 452-455.

36. Прилепская В.Н. Гормональная контрацепция // Клиническая фармакология и терапия. - 1994. - N. 3. - C. 70-74.

37. Розен В.Б. Основы эндокринологии. - М.: Изд-во МГУ. - 1994. - 384 с.

38. Розен В.Б., Смирнов А.Н. Рецепторы и стероидные гормоны: Рецепторные белки и проблема специфической чувствительности клетки к стероидным гормонам. - М.: Изд-во МГУ. - 1981. - 310 с.

39. Сергеев П.В., Сейфулла Р.Д., Денисов Ю.П. Взаимодействие стероидов с фосфолипидными мембранами // Биофизика. - 1974. - Т. 19. - Вып. 1. - С. 80-82.

40. Сергеев П.В., Денисов Ю.П., Сулейманов С.Ш. О наличии систем связывания эстрогенов в плазматических мембранах клеток матки крыс // Фармакология и токсикология. - 1981. - N. 4. - C.429-432.

41. Сергеев П.В., Шимановский Н.Л. Рецепторы физиологически активных веществ. - М.: Медицина. - 1987. - 396 с.

42. Сергеев П.В., Минеева Е.Н. Молекулярные механизмы действия эстрадиола (концепции последних лет) // Вести. АМН СССР. - 1990. - N. 6. - С. 58-62.

43. Сергеев П.В., Галенко-Ярошевский П.А., Шимановский Н.Л. Очерки биохимической фармакологии. - М.: Фармединфо. - 1996. - 384 с.

44. Сметник В.П. Климактерический синдром // фельдшер и акушерка. - 1990. - N. 11. - C. 19-23.

45. Сулейманов С.Ш., Денисов Ю.П., Сергеев П.В. О природе «узнающей» системы плазматических мембран клеток матки для эстрадиола // Фармакология и токсикология. - 1985. - N. 6. - C. 58-61.

46. Шаляпина В.Г. Основные принципы химической передачи сигналов в эффекторных клетках // Физиол. журнал им.Сеченова. - 1990. - N. 9. - С. 1121-1125.

47. Шварц Г.Я. Сосудистые эффекты эстрогенов и заместительная гормональная терапия климактерических расстройств // Эксп. и клин. фармакология. - 1996. - N. 6. - С. 62-69.

48. Яковлев Г.М., Карлов В.А. Типы кровообращения здорового человека: нейрогуморальная регуляция МОК в условиях покоя. I. Гиперкинетический тип. // Физиология человека. - 1992. - N. 6. - C. 86-108.

49. Adams M.R., Kaplan J.R., Clarcson T.B., Koritnic D.R. Pregnancy-associated inhibition of coronary artery atherosclerosis in monkeys: evidence of a relationship with endogenous estrogen // Arteriosclerosis. - 1987. - N. 7. - P. 378-384.

50. Adams M.R.,Wagner J.D.,Clarcson T.B. Effects of estrogens and progestins on atherosclerosis in primates // in: Ramwell P. et al.(ed). Sex steroids and the cardiovascular system. Schering Foundation Workshop. - Springer - Verlag. - 1992. - p. 161-175.

51. Barrett-Connor E., Bush T. Estrogen and coronary heart disease in women // JAM A. - 1991. - Vol. 265. - p. l861-1867.

52. Bell D., Rensberger H., Koritnik D., Koshy A. Estrogen pretreatment directly potentiates endothelium-dependent vasorelaxation of porcine coronary arteries // Am J Physiol. - 1995. - Vol. 268. - p. H377-H383.

53. Berge L., Amesen E., Forsdahl A. Pregnancy related changes in some cardiovascular risk factors // Acta Obstet Gynecol Scand. - 1996. - Vol. 75. - p. 439-442.

54. Berk A. Regulation of eucaryotic transcriptional factors by post-translational modification // Biochem Biophys Acta. - 1989. - Vol. 1009. - p. 103-109.

55. Brubaker Ê., Gay Ñ. Specific binding of estrogen to osteoclast surfaces // Biochem Biophys Res Commun. - 1994. - Vol. 200. - p. 899-907.

56. Bucusooglu C., Krieger N. Estrogen-specific target site identified by progestcrone-11-alpha-hemisuccinate-(2-[125I]-iodohistamine) in mouse brain membranes // J Steroid Biochem Mol Biol. - 1996. - Vol. 58. - p. 89-94.

57. Bush Ò., Barren-Connor E., Cowan L. et al. Cardiovascular mortality and noncontraceptive use of estrogen in women: results from the Lipid Research Clinics Program Follow-up Study // Circulation. - 1987. - Vol. 75. - p. 1102-1109.

58. Calovini Ò., Haase H., Morano I. Steroid-hormone regulation of myosin subunit expression in smooth and cardiac muscle // J Cell Biochem. - 1995. - Vol. 59. - p. 69-78.

59. Campisi D., Bivona A., Patema S. et al. Oestrogen binding in fresh human aortic tissue // Int J Tiss Reac. - 1987. - N. 5. - p. 393-398.

60. Chen S., Li H., Durand J. et al. Estrogen reduces myointimal proliferation after balloon injury of rat carotid artery // Circulation. - 1996. - Vol. 93. - p. 577-584.

61. Chow M.S. Benefit/risk of estrogen therapy in cardiovascular disease: current knowledge and future challenges // J Clin Pharmacol. - 1995. - Vol. 35. - p. 11S-17S.

62. Clarkson T.B., Anthony M.S., Klein K.P. Effects of estrogen treatment on arterial wall structure and function // Drugs. - 1994. - Vol. 47. - p. 42-51.

63. Colditz G.A.,Willett W.C.,Stampfer M.J. et al. Menopause and the risk of coronary heart disease in women // N Engi J Med. - 1987. - Vol. 316. - p. 1105-1110.

64. Collins P., Rosano G., Jiang C. et al. Cardiovascular protection by oestrogen - a calcium antagonist effect? // Lancet - 1993. - Vol. 341. - p. 1264-1265.

65. Conard J., Basdevant A., Thomas J.L. et al. Cardiovascular risk factors and combined estrogen-progestin replacement therapy: a placebo-controlled study with nomegestrol acetate and estradiol // Fertil Steril. - 1995. - Vol. 64. - p. 957-962.

66. De Beer E., Keizer H. Direct action of estradiol 17-b on the atrial action potential // Steroids. - 1982. - Vol. 40. - p. 223-231.

67. Delyani J., Murohara T., Nossuli T., Lefer A. Protection from myocardial reperfusion injury by acute administration of 17p-estradiol // Mol Cell Cardiol. - 1996. - Vol. 28. - p. l001-1008.

68. Ettinger B. Hormone replacement therapy and coronary heart disease // Obstet Gynecol Clin North Am. - 1990. - Vol. l7. - p. 741-757.

69. Falkebom M., Persson I., Adami H.0. et al. The risk of acute myocardial infarction after oestrogen and oestrogen - progestogen replacement // Br J Obstet Gynecol. - 1992. - Vol. 99. - p. 821 - 828.

70. Farhat M., Abi-Younes S., Vargas R. et al. Vascular non-genomic effects of estrogen // in: Sex steroids and the cardiovascular system. - ed. Ramwell P. et al. - Springer - Verlag, 1992. - p. 145-160.

71. Foegh M., Zhao Y., Lou H. et al. Estrogen and prevention of transplant atherosclerosis // J Heart Lung Transplant. - 1995. - Vol. l4. - p. S170-S172.

72. Frishman G. The hot flash: pathophysiology and treatment // R I Med. - 1995. - Vol. 78. - N. 5. - p. l32-134.

73. Gaspard U., Gottal J., van-den-Brule F. Postmenopausal changes oflipid and glucose metabolism: a review of their main aspects // Maturitas. - 1995. - Vol 21. - p. 171-178.

74. Giraud G., Morton M., Wilson R. et al. Effects of estrogen and progestin on aortic size and compliance in postmenopausal women // Am J Obstet Gynecol. - 1996. - Vol. l74. - p. 1708-1717.

75. Grady D., Rubin S., Petitti D. et al. Hormone therapy to prevent disease and prolong life in postmenopausal women //Ann Intern Med. - 1992. - Vol. 117. - p. l016-1037.

76. Grey A., Stapleton J.,Evans M., Reid I. The effect of the anti-estrogen tamoxifen on cardiovascular risk factors in normal postmenopausal women // J Clin Endocrinol Metab. - 1995. - Vol. 80. - p. 3191-3195.

77. Grodstein F., Stampfer M., Manson J. et al. Postmenopausal estrogen and progestin use and the risk of cardiovascular disease // N Engi J Med. - 1996. - Vol. 335. - p. 453-461.

78. Haarbo J., Leth-Espensen P., Stender S., Christiansen C. Estrogen monotherapy and combined estrogen-progesteron replacement therapy attenuate aortic accumulation of cholesterol in ovariectomized cholesterol-fed rabbits // J Clin Invest. - 1991. - Vol. 87. - p. l274-1279.

79. Harder D., Coulson P., Estrogen receptors and effects of estrogen on membrane electrical properties of coronary vascular smooth muscle // J Cell Physiol. - 1979. - Vol. 100. - p. 375-382.

80. Hayashi T., Fucuto J., Ignarro L., Chaudhuri G. Basal release of niric oxide from aortic rings is greater in female rabbits than male rabbits: implications for atherosclerosis // Proc Nati Acad Sci USA. - 1992. - Vol. 89. - p. 1259-11263.

81. Hebert D., Letchacovski G., Lam J. 17b-estradiol decreases platelet and neutrophil enteractions with the injured arterial wall and impruves the injury related vasoconstrictor response (Abstract) // Circulation. - 1995. - Vol. 92 (Suppl.). - p. l-353.

82. Henderson B.,Paganini Hill A.,Ross R. Decreased mortality in users of estrogen replacement therapy // Arch Intern Med. - 1991. - Vol. l51. - p. 75-78.

83. Hiraoka M., Tanabe S., Sawanobori T. Effects of estrogen on action potential and membrane cuurrents of guinea pig ventricular myocytes // Proc XXVth Int Congress of Electrocardiology. - Budapest, Hungary, June 3-6, 1998. - p. 21.

84. Hough J.,Zilversmit D. Effect of 17-beta estradiol on aortic cholesterol content and metabolism in cholesterol-fed rabbits // Arteriosclerosis. - 1986. - N. 6. - p. 57-63.

85. Hryb D., Khan M., Rosner W. Testosterone-estradiol-binding globulin binds to human prostatic cell membranes // Biochem Biophys Res Commun. - 1985. - Vol. l28. - p. 432-440.

86. Humphrey S., Gavin J., Herdson P. The relationship of ischaemic contracture to vascular reperfusion in the isolated rat heart // J Mol Cell Cardiol. - 1980. - Vol. l2. - p. l307-1406.

87. Ingegno M., Money S., Thelmo W. et al. Progesterone receptors in the human heart and great vessels // Lab Invest. - 1988. - Vol. 59. - p. 353-356.

88. Isles C., Hole D., Hawthome V., Lever A. Relation between coronary risk and coronary mortality in women of the Renfrew and Paisley survey: comparison with men // Lancet. - 1992. - Vol. 339. - p. 702-706.

89 Jacobs S., Hillard T. Hormone replacement therapy in the aged. A state of the art review // Drugs Aging. - 1996. - Vol. 8. - p. 193-213.

90. Jensen E., Suzuki T., Kawashima T. et al. A two-step mechanism for the interaction of estradiol with rat uterus // Proc Natl Acad Sci USA. - 1968. - Vol. 59. - p. 632-636.

91. Jiang C., Sarrel P. M., Lindsay D.C. et al. Endothelium-independent relaxation of rabbit coronary artery by 17b-estradiol in vitro //BrJ Pharmacol. - 1991. - Vol. 104. - p. l033-1037.

92. Jiang C., Poole-Wilson P., Sarrel P. et al. Effect of 17p-estradiol on contraction, Ca2+' current and intracellular free Ca2+ in guinea-pig isolated cardiac myocytes // Br J Pharmacol. - 1992. - Vol. l06. - p. 739-745.

93. Judelson D. Coronary heart disease in women: risk faktors and prevention // J Am Med Worn Assoc. - 1994. - Vol. 49. - p. 186-191.

94. Klaiber E., Broverman D., Haffajee C. et al. Serum estrogen levels in men with acute myocardial infarction // Am J Med. - 1982. - Vol. 73. - p. 872-881.

95. Knopp R., Zhu X., Bonet B. Effects of estrogens on lipoprotein metabolism and cardiovascular diseease in women // Atherosclerosis. - 1994. - Vol. 110. - p. S83-S91.

96. Kobrin V.I., Ytrehus K., Jonassen A-K., Mjos O. Influence of 17-estradiolsulfate on the mechanical and electrical function of a rat's left heart ventricle and development of reperfusion arrhythmias // Proceed.of XXV Int.Cong.on Electrocard. - Budapest Ed.Ist.Preda - 1998. - pp. 177-180

97. Krasinski K., Spyridopoulos I., Asahara T. et al. Estradiol accelerates functional endothelial recovery after arterial injury // Circulation. - 1997. - Vol. 95. - p. 1768-1772.

98. Lin A.L., Gonzalez R., Carey K.D., Shain S.A. Estradiol-17p affects estrogen receptor distribution and elevates progesterone receptor content in baboon aorta // Arteriosclerosis. - 1986. - N. 6. - p. 495-504.

99. Lobo R.A. Effects of hormonal replacement on lipids and lipoproteins in postmenopausal women // J Clin Endocrinol Metab. - 1991. - Vol. 73. - p. 925-930.

100. Luria M.H. Estrogen and coronary arterial disease in men // Int J CardioL - 1989. - Vol. 25. - p. 159-166.

101. Ma X-L., Weyrich A., Krantz S., Lefer A. Diminished basal nitric oxide release after myocardial ischemia and reperfusion promotes neutrophil adherence to coronary endothelium // Circ Res. - 1993. - Vol. 72. - p. 403-412.

102. Makai K., Daifuku K.., Yokoyama S., Nakano M. Stopped-flow investigation of antioxidant activity ofestrogens in solution // Biochem Biophys Acta. - 1990. - Vol. l035. - p. 348-352.

103. Mann J.Jnman W. Oral contraceptives and death from myocardial infarction // B M J. - 1975. - N. 2. - p. 245-248.

104. McGill H.J., Anseimo V., Buchanan J., Sheridan P. The heart is a target organ for androgen // Science. - 1980. - Vol. 207. - p. 775-777.

105. McHugh N. , Cook S., Schairer J. et al. Ischemia- and reperfusion-induced ventricular arrhythmias in dogs: effects of estrogen // Am J Physiol. - 1995. - Vol. 268. - p. H2569-H25732.

106. Miesfeld R. The structure and function of steroid receptor proteins // Critical Rev BiochemMolBiol. - 1989. - Vol. 24. - p. l01-117.

107. Mugge A., Riedel M., Barton M. et al. Endothelium independent relaxation of human coronary arteries by 17p-estradiol in vitro // Cardiovasc Res. - 1993. - Vol. 27. - p. l939-1942.

108. Nakanishi T., Nishioka K., Jarmakani J. Mechanism of tissue Ca2+ gain during reoxygenation after hypoxia in rabbit myocardium // Am J Physiol. - 1982. - Vol. 242. - p. H437-H 449.

109. New G., Timmins K., Duffy S. et al. Long - term estrogen therapy improves vascular function in male to female transsexuals // J A C C. - 1997. - Vol. 29. - p. l437-1444.

110. 0pie L., Nathan D., Lubbe W. Biochemical aspects of arrhythmogenesis and ventricular fibrillation // Am J Cardiol. - 1979. - Vol. 43. - p. l31-148.

111. Psaty B.,Heckbert S.,Atkins D. et al. A review of the association of estrogens and progestins with cardiovascular disease in postmenopausal women // Arch Intern Med. - 1993. - Vol. l53. - p. 1421-1427.

112. Raddino R., Manca C., Poll E. et al. Effects of 17-estradiol on the isolated rabbit heart // Arch Int Pharmacodyn. - 1986. - Vol 281. - p. 57-65.

113. Raddino R., Poli E., Pela G., Manca C. Action of sex steroid hormones on the isolated rabbit heart // Pharmacology. - 1989. - Vol. 38. - p. 185-190.

114. Rosselli M., Imthurm B., Macas E. et al. Circulating nitrite/nitrate levels increase with follicular development: indirect evidence for estradiol mediated NO release // Biochem Biophys Res Commun. - 1994. - Vol. 202. - p. 1543-1552.

115. Ruiz-Larrea M., Leal A., Liza M. et al. Antioxidant effects of estradiol and 2-hydroxyestradiol on iron induced lipid peroxidation of rat liver microsomes // Steroids. - 1994. - Vol. 59. - p. 383-388.

116. Samsioe G. Effects of hormone replacement therapy on lipid metabolism and incidence of cardiovascular disease // in: Samsioe G.(ed). Cardiovasculsar disease and HRT. New perspectives. - Parthenon Publ Group. - 1993. - p. 35-40.

117. Samsioe G. The menopause revisited // Int J Gynaecol Obstet - 1995. - Vol. 51. - p. 1-13.

118. Savart M., Cabillic Y. Specific binding of dexamethasone to plasma membranes from sceletal muscle // Biochem Biophys Acta. - 1985. - Vol. 813. - p. 87-95.

119. Seelig M. Interrelationship of magnesium and estrogen in cardiovascular and bone disorders, eclampsia, migraine and premenstrual syndrome // J Am Coil Nutr. - 1993. - Vol. l2. - p. 442-458.

120. Sewdarsen M.,Vythilingum S.,Jialal I. et al. Abnormalities in sex hormones are a risk factor for premature manifestation of coronary artery disease in South African Indian men // Atherosclerosis. - 1990. - Vol. 83. - p. l11-117.

121. Shanahan M., Edwards B. Stimulation of glucose transport in rat cardiac myocytes by guanosine 3', 5'-monophosphate // Endocrinology. - 1989. - Vol. l25. - p. 1074-1081.

122. Shapiro S., Slone D., Rosenberg L. et al. Oral-contraceptive use in relation to myocardial infarction // Lancet. - 1979. - N. l. - p. 743-747.

123. Slater A., Gude N. , Clarke I., Walters W. Haemodinamic changes and left ventricular performance during high-dose oestrogen administration to male transsexuals // Br J Obstet Gynaecol. - 1986. - Vol. 93. - p. 532-538.

124. Sochorova R., Mosnarova A., Huzulakova I. The effect of sex hormones on calcium ion transport in the myometrial cells in rabbits // Bratisi Lek Listy. - 1990. - Vol. 91 . - p. 727-730.

125. Spratt D., Longcope C., Cox P. et al. Differential changes in serum concentration of androgens and estrogens (in relation with cortisol) in postmenopausal women with acute illness // J Clin Endocrinol and Metabol. - 1993. - Vol. 76. - p. l542-1547.

126. Stampfer M., Colditz G. Estrogen replacement and coronary heart disease: a quantitative assessment of the epidemiologic evidence // Prev Med. - 1991a. - Vol. 20. - p. 47-63.

127. Stampfer M.,Colditz G.,Willett W. et al. Postmenopausal estrogen therapy and cardiovascular disease: ten-year follow-up from the Nurses' Health Study // N Engl J Med. - 1991b. - Vol. 325. - p. 756-762.

128. Stevenson J., Crook D., Godsland I. et al. Hormone replacement therapy and the cardiovascular system. Nonlipid effects // Drugs. - 1994. - Vol. 47, suppl. 2. - p. 35-41.

129. Stice S., Ford S., Rosazza J., Van Orden D. Role of 4-hydroxylated estradiol in reducing Ca2+ uptake of uterine arterial smooth muscle cells through potential-sensitive channels // Biol Reprod. - 1987. - Vol. 36. - p. 361-368.

130. Stumpf W., Sar M., Aumuller G. The heart: a target organ for estradiol // Science. - 1977. - Vol. l96. - p. 319-321.

131. Sullivan J., Zwaag R., Hughes J. et al. Estrogen replacement and coronary heart disease: effect on survival in postmenopausal women // Arch Intern Med. - 1990. - Vol. l50. - p. 2557-2562.

132. Sullivan W., Madden B., McCormick D., Toft D. Hormone-dependent phosphorylation of the avian progesterone receptor // J Biol Chem. - 1988. - Vol. 263. - p. 14717-14723.

133. Suyemitsu T., Terayama H. Specific binding sites for natural glucocorticoids in plasma membranes of rat liver // Endocrinilogy. - 1975. - Vol. 96. - p. l499-1508.

134. Szego C., Pietras R. Membrane recognition and effector sites in steroid hormone action // Biochemical action of hormones/ Ed. Litwack G. - NY, 1981, - Vol. 8. - p. 304-463.

135. Szego C. Mechanisms of hormone action: Parallels in receptor - mediated signal propagation for steroid and peptide effectors // Life Sci. - 1984. - Vol. 35. - p. 2383-2396.

136. Van Breeman C., Mangel A., Fahim M., Meisheri K. Selectivity of calcium antagonistic action in vascular smooth muscle // Am J Cardiol. - 1982. - Vol. 49. - p. 507-510.

137. Vargas R., Thomas G., Wroblewska B., Ramwell P. Differential effects of 17a and 17p-estradiol on PGF;n mediated contraction of the porcine coronary artery // Adv Prost Thromb Leuk Res. - 1989. - Vol. l9. - p. 277-280.

138. Venkov C., Rankin A., Vaughan D. Identefication of authentic estrogen receptor in cultured endothelial cells. A potential mechanism for steroid hormone regulation of endothelial function // Circulation. - 1996. - Vol. 94. - p. 727-733.

139. Wagner J., Clarkson T., StClair R. et al. Estrogen and progesterone therapy reduces low density lipoprotein accumulation in the coronary arteries of surgically postmenopausal cynomolgus monkeys // J Clin Invest. - 1991 . - Vol. 88. - p. 1995-2002.

140. Walsh B.,SchifffI.,Rosner В. et al. Effects of postmenopausal estrogen replacement on the concentrations and metabolism of plasma lipoproteins // N Engl J Med. - 1 991.-Vol. 325. -p. 1196-1204.

141. Weglicki W., Мак I. Antioxidant drug mechanism: transition metal-binding and vasodilatation//Mol Cell Bio- chem. -1991 .-Vol. 1118.-p. 105-111.

142. Williams J. Oestrogen therapy for myocardial ischemia in women//Lancet - 1993.-Vol. 342.-p. 128.

143. Wilson P., Garrison R.,Castelli W. Postmenopausal estrogen use, cigarette smoking and cardiovascular mor bidity in women over 50: the Framingham Study // N Engl J Med. - 1985. - Vol. 313.-p. 1038-1043.

144. WHO Regional office for Europe. Digest of health statistics in the European Region WHO. - 1982. -p. 6.

145. World Health Statist.Quart. - 1985. -Vol. 38. -N. 2. -p. 142-162.

146. Yamamoto K. Steroid receptor regulated transcrip tion of specific genes and gene networks //Annu Rev Genet. -1985.-Vol. 19. -p. 209-252.

147. Yamell J., Beswick A., Sweetnam P., Riad-Fahmy D. Endogenous sex hormones and ischemic heart disease in men. The Caerphilly prospective study // Arteriosci Trombosis. - 1993. - Vol. 13. - p. 517-520.

148. Yeung A. Estrogen for men: reversal of cardiovascular misfortune? // J А С С. - 1997. - Vol. 29. - p. 1445-1446.

149. Ziegelhoffer A., Dzurba A., Vrbjar N. et al. Mechanism of action of estradiol on sodium pump in sarcolemma from the myocardium // Bratisi Lek Listy. -1990. - Vol. 91. -p. 902-910.

Наверх





Российский Научно-Практический
рецензируемый журнал
ISSN 1561-8641

Время генерации: 796 мс
© Copyright "Вестник аритмологии" 1993-2013 гг.