Вестник Аритмологии
На главную страницу | Отправить E-Mail | Войти | Расширенный поиск
Быстрый поиск: 
Вестник Аритмологии
Журнал
Тематика журнала
Аннотации статей
Рубрикатор журнала
Редакционная коллегия
Издательство
Подписка
Загрузки
Реклама в журнале
Правила
Требования к публикациям
Аритмологический форум
English version
 

ПРОТИВОАРИТМИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ МЕТ-ЭНКЕФАЛИНА В УСЛОВИЯХ НЕЙРОГЕННОЙ ФИБРИЛЛЯЦИИ ПРЕДСЕРДИЙ У КОШЕК

Ключевые слова
блуждающий нерв, нейрогенная фибрилляция предсердий, мет-энкефалин, антиаритмический эффект, ваголитическое действие

Key words
vagus nerve, neurogenic atrial fibrillation, meth-enkephalin, arrhythmogenic effect, vagolytic effect


Аннотация
В опытах на кошках показана антиаритмическая эффективность мет-энкефалина при нейрогенной фибрилляции предсердий. Противофибрилляторная активность опиоидного пептида обусловлена его нейротропным влиянием.

Annotation
In acute experiments on the cats, the antiarrhythmic effect of met-enkephaline in case of neurogenous atrial fibrillation was studied. It was founded that the antifibrillatory efficiency of met-enkephaline is connected with vagolytic activity.


Автор
Чередник, И. Л., Осадчий, О. Е.

Номера и рубрики
ВА-N19 от 28/07/2000, стр. 64-67 /.. Экспериментальные исследования


Версия для печати
PDFs




Важным аспектом нервной регуляции сердца является участие опиоидных пептидов в модуляции вегетативного контроля деятельности сердца, как на центральном, так и на периферическом уровнях [4, 12, 16]. Кардиотропные эффекты энкефалинов реализуются через опиатные рецепторы, иммунореактивность к которым обнаружена не только в самом миокарде [10], но и в окончаниях экстракардиальных нервов [17].

Среди многочисленных эффектов опиоидных пептидов наиболее значимым является их вагоингибирующее действие [13], что может служить важным фактором в сдерживании предсердных тахиаритмий, появление которых тесно связано с уровнем активности блуждающего нерва [6]. Однако сведения по этому вопросу до сих пор весьма ограничены. В связи с этим целью работы явилось изучение эффективности мет-энкефалина в условиях нейрогенной фибрилляции предсердий (ФП) [7].

МЕТОДИКА

Исследование выполнено на 9 искусственно вентилируемых кошках массой 2.5-4.5 кг, находившихся под хлоралозо-нембуталовым наркозом (75±15 мг/кг внутрибрюшинно) в условиях автоматического поддержания температуры тела на уровне 37 С. У всех животных на уровне щитовидного хряща перерезали правый блуждающий нерв (БН), периферический конец которого накалывали на биполярные игольчатые электроды с межполюсным расстоянием 2.5 мм и заливали расплавленной смесью воска с вазелиновым маслом.

Через яремную и бедренную вены вводили в правое предсердие биполярные платиновые зонды, один из которых служил для регистрации внутрипредсердной ЭКГ, а другой - для стимуляции предсердия от электростимулятора ЭСУ-2 (Россия) одиночными или периодическими импульсами (5 мс, 4 порога).

Вторую бедренную вену катетеризировали для последующей инфузии пептида. Электростимуляцию БН также производили в периодическом (2 мс, 40 Гц, 6 порогов) или залповом режиме от второго стимулятора ЭСУ-2. Для регистрации кардиосигналов и синхронизации одиночных импульсов с зубцом Р ЭКГ использовали специальный кардиоинтервалометр [8], соединенный с самописцем Н3020-2 (Россия). Визуальный контроль событий осуществляли с помощью 8-канального осциллографа ИМ-789 (Литва).

В ходе опытов определяли хронотропный эффект БН при раздражении его одиночным залпом из 3 импульсов, подаваемым синхронно с зубцом Р ЭКГ. Выраженность эффекта определяли по максимальному удлинению предсердного цикла. Наряду с хронотропным эффектом в каждом случае измеряли эффективный рефрактерный период правого предсердия, длительность интервала P-Q ЭКГ, а также время синоатриального (CА) проведения возбуждения.

Для определения последнего [7, 15] навязывали предсердию ритм возбуждения, на 5-10% превышающий фоновую частоту сердечных сокращений (ЧСС). Навязывание ритма прекращали через n-ное количество кардиоциклов, определяемое по формуле: n>To/(To-Tst), где То - фоновая длительность интервала Р-Р ЭКГ, а Tst - период стимуляции. При этом время СА проведения возбуждения составляет 1/2 разницы между интервалами (Stn-Pn+1) и (Pn+1-Pn+2), где Stn - последний раздражающий стимул.

Для получения НФП включали периодическое раздражение БН и на фоне остановки сердца наносили 2 одиночных раздражения на правое предсердие с интервалом 40 мс. Продолжая вагусную стимуляцию, определяли длительность пароксизма фибрилляции, по окончании которого прекращали раздражение БН.

Мет-энкефалин («Sigma», США) вводили в/в струйно в дозе 30 мкг/кг. Полученные результаты обрабатывали статистически с определением средней арифметической (М), стандартной ошибки (m) и показателя достоверности различий (р).

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Исходные параметры деятельности сердца, а также динамика ваго- и кардиотропного влияния мет-энкефалина представлены в табл. Так, через 5 мин. после введения пептида наступало незначительное увеличение длительности кардиоцикла, сохранявшееся в течение 30 мин. При этом остальные параметры деятельности сердца (порог возбуждения и эффективный рефрактерный период - ЭРП предсердия, время СА и атриовентрикулярного (АВ) проведения оставались неизменными на протяжении всего эксперимента).

Таблица

Влияние мет-энкефалина (M±m) на функциональное состояние сердца и длительность фибрилляции предсердий у кошек (n=9) при стимуляции блуждающего нерва

Изучаемые показатели Исходные значения Динамика показателей пептида после (мин) введения
5 15 30 60
Фоновая длительность интервала РР ЭКГ, мс 366±8 (100) 393±12* (107) 386±9* (105) 378±9* (103) 366±8 (100)
Порог возбуждения предсердия, мВ 330±30 (100) 320±20 (97) 330±30 (100) 340±40 (103) 330±30 (100)
Эффективный рефрактерный период миокарда, мс 152±4 (100) 156±6 (103) 158±6 (104) 156±5 (103) 149±5 (98)
Время синоатриального проведения возбуждения, мс 20±2 (100) 19±2 (95) 19±2 (95) 20±2 (100) 19±2 (95)
Интервал PQ ЭКГ, мс 71±4 (100) 71±4 (100) 70±4 (99) 71±3 (100) 70±4 (99)
Порог возбуждения блуждающего нерва, мВ 390±30 (100) 490±30* (126) 470±40* (121) 440±40* (113) 430±30* (110)
Хронотропный эффект блуждающего нерва, мс 287±22* (100) 98±14* (34) 170±36* (59) 203±27* (71) 218±25* (76)
Длительность фибрилляции предсердий, с 225±30 (100) 59±17* (26) 112±30* (50) 161±27* (72) 189±33* (84)
Примечание: в скобках - значения в %; * - р<0.05.

В тоже время опиоидный пептид проявлял ваголитическую активность (рис. 1, 2), сохранявшуюся в течение всего периода наблюдения. Последнее являлось причиной резкого сокращения времени НФП, четко коррелировавшего с вагоингибирующим действием энкефалина.

Таким образом, в условиях НФП мет-энкефалин проявляет антиаритмическое влияние, наиболее выраженное в первые минуты после в/в введения. При анализе временной динамики противофибрилляторного эффекта мет-энкефалина обращает внимание продолжительность его действия, поскольку даже через час после инфузии пептида длительность НФП оставалась сниженной по сравнению с исходным уровнем.

Учитывая короткий период жизни опиоидных пептидов, исчисляемый в минутах [3], можно думать, что наблюдаемый антиаритмический эффект носит опосредованный характер. Последнее вполне согласуется с данными литературы, объясняющими физиологические эффекты короткоживущих пептидов формированием сложного каскадного процесса с последующим высвобождением других эндогенных регуляторов [1].

Как показывают наши данные (см. табл.), противофибрилляторная активность мет-энкефалина обусловлена только его нейротропным влиянием, так как оно развивается параллельно с блокадой вагусных эффектов на сердце при неизменном функциональном состоянии самого миокарда.

Интересно отметить, что ваголитическое звено в антиаритмическом эффекте наблюдается не только у мет-энкефалина, но и у большинства известных антиаритмиков [2, 5, 9]. Однако изучение последних традиционно продолжается в рамках их миотропного воздействия, отводящего нейрогенным влияниям лишь второстепенную роль в качестве факторов, модулирующих способность к самовозбуждению патологически измененного миокарда.

Между тем, полученные нами факты позволяют предполагать, что основным объектом действия антиаритмических средств должен быть не сам миокард, а его нервный аппарат, стойкая дисфункция которого может служить основной причиной самовозбуждения вполне нормальных кардиомиоцитов.

Не исключено, что антиаритмический эффект мет-энкефалина обусловлен не только его ваголитической активностью. Так, вполне вероятно, что определенный вклад в антифибрилляторное действие энкефалина вносит и его симпатоингибирующее влияние, проявляющееся на пре- и постсинаптическом уровнях [11, 14].

Последнее хорошо согласуется с концепцией [2, 7], согласно которой причиной спонтанных нарушений сердечного ритма в естественных условиях является сочетанное увеличение активности симпатических и парасимпатических нервов. При этом катехоламины пролонгируют потенциалзависимые деполяризующие ионные токи, а ацетилхолин ускоряет динамику реполяризующих токов.

В результате возможна ситуация, когда мембрана кардиомиоцита реполяризуется до критического уровня при неполной инактивации входящих токов, что приводит к их реактивации и преждевременному самовозбуждению миокарда (экстрасистола). А так как экстрасистола тоже способствует досрочной реполяризации миоцитов [2], то это самовозбуждение приобретает пароксизмальный характер в виде тахиаритмии сердца.

Таким образом, полученные факты подтверждают принципиальную значимость нейротропного компонента в механизме действия антиаритмических средств. В соответствии с этим утверждением, угнетение нейрогенных влияний на сердце может стать ключевым звеном в определении терапевтической тактики при нарушениях сердечного ритма.

Литература

1. Ашмарин И.П., Кулаичев А.П., Чепурнов С.А. Каскадные однонаправленные регуляторные процессы, осуществляемые короткоживущими пептидами // Физиол. ж. СССР. - 1989. - Т.75. - N 5. - С. 627-632.

2. Леонидов Н.Б., Галенко-Ярошевский П.А., Шейх-Заде Ю.Р. и др. Сравнительная оценка антиаритмического действия КЛН-93, дикаина и лидокаина в условиях нейрогенной фибрилляции предсердий // Бюл. экспер. биол. и мед. - 1997. - Т. 124. - N 7. - С. 77-80.

3. Майзелис М.Я., Заблудовский А.Л., Шихов С.Н. Об участии циклических нуклеотидов в механизме действия энкефалинов // Там же. - 1982. - Т. 93. - N 3. - С. 33-35.

4. Соколова Н.А. Регуляторные пептиды и вегетативная регуляция сердца // Патол. физиол. и экспер. тер. - 1988. - N 6. - С. 74-79.

5. Чередник И.Л., Шейх-Заде Ю.Р., Галенко-Ярошевский П.А. Анализ антиаритмического действия аллапинина при нейрогенной фибрилляции предсердий // Бюл. экспер. биол. и мед. - 1999. - Т. 127. - N 2. - С. 174-176.

6. Шарифов О.Ф., Розенштраух Л.В., Зайцев А.В. и др. Изучение хронотопографии возбуждения на начальной стадии холинергического мерцания предсердий в интактном сердце собаки // Кардиология. - 1997. - Т.37. - N 4. - С. 43-71.

7. Шейх-Заде Ю.Р. Анализ деятельности сердца при усвоении им ритма раздражения блуждающего нерва: Автореф. дис. докт. мед. наук: 14.00.17 - нормальная физиология. - Киев, 1990. - 46 с.

8. Шейх-Заде Ю.Р., Воверейдт В.В. Помехоустойчивый интервалометр // Физиол. ж. СССР. - 1982. - Т.68. - N 6. - С. 824-826.

9. Шейх-Заде Ю.Р., Чередник И.Л., Галенко-Ярошевский П.А. Значение нейротропного компонента в терапевтическом действии антиаритмических средств // Бюл. экспер. биол. и мед. - 1999. - Т. 127. - N 3. - С. 353-356.

10. Barron B.A., Oakford L.X., Gaugl J.F., Caffrey J.L. Methionine-enkephalin-Arg-Phe immunoreactivity in heart tissue // Peptides. - 1995. - V.16. - a 7. - P.1221-1227.

11. Hughes J. Peripheral opiate receptor mechanisms //Trends Pharmacol. Sci. - 1981. - a 1. - P. 21-24.

12. Laurent S., Schmitt H. Central cardiovascular effects of K+agonists dynorphin-(1-13) and ethylketocyclazokine in the anaesthetized rat //Eur. J. Pharmacol. - 1983. - V.96. - a 1-2. - P. 165-169.

13. Musha T., Saton E., Koyanagawa H. et al. Effects of opioid agonists on sympathetic and parasympathetic transmission to the dog heart // J. Pharm. Exp. Ther. - 1989. - V.250. - a 3. - D.1087-1091.

14. Ruth J.A., Eiden L.E. Leucine-enkephalin modulation of catecholamine positive chronotropy in rat atria is receptor-specific and calcium dependent // Neuropeptides. - 1984. - V.4. - P.101-108.

15. Strauss H.C., Bigger J.T., Saroff A.L., Giardina E.-G.V. Electrophysiologic evaluation of sinus node function in patiens with sinus node dysfunction // Circulation. - 1976. - V.53. - a 5. - P.763-776.

16. Weihe E., McKnight A.T., Corbett A.D., Kosterlitz H.W. Proenkephalin - and prodynorphin - derived opioid peptides in guinea-pig heart // Neuropeptides. - 1985. - V.5. - P. 453-456.

17. Zarbin M.A., Wamsley J.K., Kuhar M.J. Anterograde transport of opioid receptors in rat vagus nerve and dorsal roots of spinal nerves: pharmacology and sensitivity to sodium and guanine nucleotides // Exp. Brain Res. - 1990. - V. 81. - a 2. - P.267-278.

Наверх





Российский Научно-Практический
рецензируемый журнал
ISSN 1561-8641

Время генерации: 0 мс
© Copyright "Вестник аритмологии", 1993-2020