| На главную страницу | Отправить E-Mail | Войти | Расширенный поиск |
| |
| |||
| | ||||
| | | |||
| | |
| | | | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
АРИТМОГЕННАЯ КАРДИОМИОПАТИЯ ПРАВОГО ЖЕЛУДОЧКА И ВИРУСНАЯ ИНФЕКЦИЯ: ВОЗМОЖНЫЕ СОЧЕТАНИЯ И РОЛЬ В ПАТОГЕНЕЗЕ ЖЕЛУДОЧКОВЫХ ТАХИАРИТМИЙ
Аритмогенную кардиомиопатию правого желудочка (АКПЖ) относят к первичным, генетически обусловленным кардиомиопатиям с аутосомно-доминантным и рецессивным типом наследования. АКПЖ - болезнь дисфункции десмосом. Мутации идентифицированы в генах, кодирующих белки межклеточных соединений: десмоплакине, десмоглеине, десмоколлине, плакофиллине-2, плакоглобине, а также в гене рианодиновых рецепторов кардиомиоцитов RyR2 и гене трансформирующего фактора роста TGF-β, который играет важную роль в воспалении [9, 11, 19]. Несмотря на большой прогресс в изучении молекулярно-генетических аспектов заболевания, патогенез АКПЖ остается неизвестным [7]. Не у всех пациентов удается установить наследственный характер патологии. Более чем у 75% из них выявляют острый или хронический миокардит с вовлечением левого желудочка [6, 13]. Клинически заболевание характеризуется различными желудочковыми нарушениями ритма и плохим прогнозом, гистологически - липоматозом или сочетанием его с фиброзом на фоне дегенеративных изменений и апоптоза кардиомиоцитов [14]. Считается, что липоматоз начинается в средних слоях миокарда, распространяясь к эпикарду. По мере прогрессирования заболевания стенка правого желудочка становится более тонкой, формируется аневризма. Липоматоз и фиброз может наблюдаться и в левом желудочке, однако, независимое вовлечение его бывает крайне редко [4]. Несмотря на пристальный интерес кардиологов к АКПЖ вследствие высокого риска внезапной смерти больных, как при жизни, так и при аутопсийном исследовании данная патология часто пропускается. Остаются неизвестными причины прогрессии заболевания. Поэтому целью нашего исследования явилось обнаружения морфологических маркеров как врожденной, так и приобретенной патологии у пациентов с аритмогенной кардиомиопатией правого желудочка, в том числе присутствия кардиотропных вирусов в кардиомиоцитах и сосудах миокарда. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Материалом исследования послужили эндомиокардиальные биопсии 57 пациентов с желудочковыми нарушениями ритма (37 женщин и 20 мужчин, средний возраст 48±12 лет), аутопсийный материал 2 больных (женщина 43 лет и мужчина 69 лет), умерших внезапно от фибрилляции желудочков, материалы историй болезней. Из 57 больных 13 страдали АКПЖ, 18 - активным или хроническим миокардитом, 8 - миокардитическим кардиосклерозом, 6 - гипертрофической кардиомиопатией, 2 - первичным амилоидозом; у 2 была липома сердца, у 1 - фиброзно-мышечная дисплазия интрамиокардиальных артерий, у 6 - гипертрофия и белковая дистрофия кардиомиоцитов с миоцитолизисом. Аутопсийное исследование в обоих случаях выявило наличие аритмогенной дисплазии правого желудочка. Во всех случаях проводилось гистологическое исследование парафиновых срезов миокарда правого желудочка из зоны верхушки сердца, межжелудочковой перегородки, в 2 аутопсийных наблюдениях дополнительно изучали срезы боковой, передней, задней стенок обоих желудочков, задней стенки правого предсердия, синусного и атриовентрикулярного узла, пучка Гиса. Использовались окраски гематоксилином с эозином, по ван Гизону, трихромом Массона, азуром-эозином, конго красным с последующей поляризационной микроскопией и морфометрией. Иммуногистохимическое исследование парафиновых срезов миокарда правого желудочка и межжелудочковой перегородки проводилось у 7 больных с АКПЖ, 7 - с миокардитом и 8 - с миокардитическим кардиосклерозом (2 группы сравнения). В группу миокардитов вошел случай сочетания активного миокардита с АКПЖ. Использовались реактивы фирмы DAKO: антитела к VP1 энтеровирусов, HSV-1 (к вирусу простого герпеса 1 типа), цитомегаловирусу, LMP вируса Эпстайна-Барр, CD3, CD4, CD8, CD20, CD68-антигенам, а также фирмы Chemicon: к аденовирусу, парвовирусу В19, вирусу герпеса 6 типа и фирмы Novocastra к вирусу гепатита С. Во всех препаратах подсчитывался процент клеток с экспрессией антигенов. В каждой иммуногистохимической реакции проводилось негативное и позитивное контрольное исследование. ПОЛУЧЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ Гистологическое исследование биоптатов миокарда больных АКПЖ выявило липоматоз, составляющий в среднем 30±15% их площади; липоматоз в сочетании с очаговым перимускулярным фиброзом у 10 из 13 пациентов. Дистрофические изменения и атрофия кардиомиоцитов определялись во всех 13 случаях, а в сочетании с нормотрофией и неравномерной гипертрофией - у 7 человек. Иммуногистохимическое исследование (табл. 1) во всех наблюдениях АКПЖ, так же, как и в группах сравнения с миокардитом и миокардитическим кардиосклерозом, обнаружило экспрессию VP1 - антигена энтеровирусов в цитоплазме кардиомиоцитов, гладкомышечных клеток и эндотелиоцитов сосудов (рис. 1 - см. на цветной вклейке). Антиген аденовируса был выявлен в ядрах кардиомиоцитов и единичных лимфоцитах с макрофагами в 2 из 7 случаев, антиген парвовируса В19 - в 4 случаях (рис. 2, 3 - см. на цветной вклейке).  Экспрессии антигенов вирусов простого герпеса 1 типа, герпеса 6 типа, в биоптатах больных с АКПЖ не обнаружили, тогда как в группах сравнения антигены вирусов герпеса 1 и 6 типа определялись в лимфоцитах и макрофагах, вируса герпеса 1 типа - в единичных кардиомиоцитах и фибробластах, а в одном случае сочетания АКПЖ с активным миокардитом у носителя вируса гепатита С этот вирус вместе с энтеровирусами выявили в кардиомиоцитах и макрофагах при отсутствии клиники гепатита. Экспрессия антигенов цитомегаловируса и LMP вируса Эпстайна-Барр не обнаружена как у больных АКПЖ, так и в группах сравнения. Подсчет иммуногистохимически фенотипированных лимфоцитов (во всех случаях присутствовали CD8-положительные цитотоксичные Т-лимфоциты и CD4-положительные Т-хелперы) и макрофагов на 1 мм² показал, что в каждом наблюдении группы АКПЖ было до 14 лимфоцитов и до 5 клеток с экспрессией CD68 на 1 мм², что исключает миокардит. Таким образом, все больные с АКПЖ, также как и пациенты с миокардитом и миокардитическим кардиосклерозом, были инфицированы вирусами. Приводим 2 случая АКПЖ, впервые выявленной при аутопсийном исследовании. Мужчина 69 лет поступил в стационар с диагнозом: гипертоническая болезнь III стадии, ишемическая болезнь сердца (ИБС), стенокардия напряжения III функционального класса, постинфарктный кардиосклероз (инфаркт миокарда 7 лет назад), безболевая ишемия миокарда, полная блокада левой ножки пучка Гиса, частая желудочковая экстрасистолия, сердечная недостаточность IIА, II функционального класса. Больной умер внезапно во сне. Эхокардиографическое исследование и магнитно-резонансная томография сердца не проводились. Пациент воспитывался в детском доме, сведений о родственниках не имел. На вскрытии все полости сердца были расширены, пустые, переднебоковая стенка правого желудочка выбухала, была истончена до 1-2 мм (без учета трабекул). Стенка левого желудочка имела толщину 1,4 см, масса сердца 480 г. На разрезе миокард правого желудочка был розовато-коричневый с желтыми пятнами, миокард левого желудочка - однородный, розовато-коричневый, без рубцов. Коронарные артерии имели широкий просвет и гладкую интиму. При гистологическом исследовании в правом желудочке были обнаружены атрофия, белковая дистрофия кардиомиоцитов, одиночные лимфоидные инфильтраты численностью до 10 клеток, очаговый фиброз и липоматоз более 30% площади стенки (рис. 4 - см. на цветной вклейке). В стенке правого предсердия выявлялись гипертрофия кардиомиоцитов, липоматоз более 40% площади, фиброз и дискомплексация мышечных волокон хаотичного типа вне зон липоматоза и фиброза. Выраженный липоматоз определялся также в зонах синусного и атриовентрикулярного узлов, а в сочетании с фиброзом - в межжелудочковой перегородке, вокруг пучка Гиса, его ножек, местами замещая их мышечные волокна. Липоматоза и фиброза стенок левого желудочка не было. Во всех отделах сердца отмечалась фрагментация мышечных волокон, субсегментарные многорядные контрактуры и миоцитолизис при поляризационной микроскопии. В качестве основного заболевания был поставлен диагноз АКПЖ, в качестве непосредственной причины смерти - фибрилляция желудочков. Особенностью случая явилось обнаружение дискомплексации мышечных волокон в стенке правого предсердия, липоматоза и фиброза межжелудочковой перегородки и специализированных образований проводящей системы сердца. Признаков ИБС не было выявлено! Женщина 43 лет поступила в стационар по экстренным показаниям с диагнозом острая левосторонняя плевропневмония. Пациентка жаловалась на боли за грудиной в течение 1,5 месяцев. Был поставлен диагноз ИБС, стенокардии напряжения I функционального класса. Смерть больной наступила ночью, внезапно. Эхокардиографическое исследование и магнитно-резонансная томография сердца не проводились. Из разговора с родственниками стало известно, что все женщины в роду умирают внезапно в молодом или среднем возрасте. На вскрытии полости сердца были резко расширены, пустые. Отмечалась аневризма переднебоковой стенки и верхушки правого желудочка с истончением стенки до 1 мм. В остальных отделах толщина правого желудочка была 2-3 мм. При этом трабекулярный рисунок с толщиной трабекул до 5-6 мм был резко выражен, с образованием глубоких межтрабекулярных «синусов». Толщина стенки левого желудочка была 1,2 см, трабекулярный рисунок обычный, трабекулы не утолщены, масса сердца 436 г. На разрезе миокард правого желудочка был розовато-коричневый с желтыми пятнами, миокард левого желудочка - коричневый, с неравномерным полнокровием. В коронарных артериях отмечался атеросклероз III стадии, 5 степени со стенозом 60% просвета левой огибающей артерии за счет тромбоза нестабильной бляшки. При гистологическом исследовании миокарда левого желудочка определялись фрагментация мышечных волокон, гипертрофия кардиомиоцитов, отек стромы, полнокровие синусов, капилляров, спазм интрамуральных артерий с отслойкой эндотелия и дистрофией гладкомышечных клеток, лейкоцитарные стазы, очаговое плазматическое пропитывание интимы интрамуральных артерий, при поляризационной микроскопии - участки цитолиза и феномен гиперрелаксации саркомеров (3-4 балла), сегментарные контрактуры мышечных волокон III степени (2-3 балла). Архитектоника стенок правого желудочка была полностью нарушена за счет: 1) фиброзно-мышечных тяжей, идущих от эпикарда к эндокарду, между которыми находились перпендикулярно расположенные пучки мышечных волокон (пучковый тип дискомплексации); 2) крупных участков жировой ткани (25-50% площади), среди которой хаотично располагались мышечные волокна с дистрофией, атрофией, нормотрофией и гипертрофией кардиомиоцитов (рис. 5, 6 - см. на цветной вклейке). Определялся длительный спазм интрамуральных артерий с отслойкой эндотелия, полнокровием капилляров. В задней стенке правого предсердия отмечались липоматоз, мелкоочаговый фиброз и дискомплексация мышечных волокон хаотичного типа. Выявлялся липоматоз области синусного и атриовентрикулярного узлов, липоматоз и фиброз области пучка Гиса. После гистологического исследования патологоанатомический диагноз был сформулирован следующим образом: основное заболевание - ИБС, атеросклероз коронарных артерий III стадии, 5 степени со стенозом 60% нестабильной атеросклеротической бляшкой левой огибающей артерии, длительный спазм интрамуральных артерий, острая коронарная недостаточность (ишемия до 40 мин); фоновое заболевание - АКПЖ, некомпактный миокард правого желудочка; осложнение - фибрилляция желудочков. Особенностью случая является сочетание АКПЖ с некомпактным миокардом правого желудочка и ИБС. Так же, как и в предыдущем случае, были обнаружены дискомплексация мышечных волокон в стенке правого предсердия, липоматоз и фиброз межжелудочковой перегородки и специализированных образований проводящей системы сердца. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ Иммуногистохимическое исследование показало инфицированность кардиомиоцитов вирусами всех больных с АКПЖ, что соответствует данным других авторов [2, 3]. При этом в большинстве случаев выявлялось сочетание инфекционных агентов: энтеровирусов с аденовирусом, энтеровирусов с парвовирусом В19 или сразу трех вирусов. Спектр вирусов соответствует общеевропейскому, наиболее часто выявляемому при миокардитах и дилятационной кардиомиопатии [10]. Только в 1 из 13 случаев АКПЖ сопровождалась миокардитом смешанной этиологии - сочетание энтеровирусов с вирусом гепатита С. У умерших больных также не было обнаружено признаков миокардита. Таким образом, в отличие от других авторов, мы гораздо реже наблюдали сочетание АКПЖ с активным миокардитом [1]. Вероятнее всего, выявление антигенов вирусов в кардиомиоцитах и клетках сосудов свидетельствует об их персистировании после перенесенного миокардита. Мелкоочаговый фиброз, определяемый при АКПЖ, может быть результатом перенесенного воспаления, некроза кардиомиоцитов, а липоматоз - результатом их апоптоза. Известно, что энтеровирусная инфекция приводит к апоптозу кардиомиоцитов через активацию синтеза кальцинейрина с последующим синтезом проапоптозных членов Bcl-2-семейства [20], а аденовирусный протеин E4orf4, включаясь в синтез белка клетки хозяина, активирует p53-независимую программу клеточной смерти [16]. Кроме того, проходя через цитоплазму, аденовирусный E4orf4 стимулирует активность кальпаина с последующим апоптозом клетки [15]. Парвовирус В19 также способен вызвать запрограммированную клеточную смерть. NS1- протеин этого вируса инициирует апоптоз через активацию каспаз 3 и 9, а VP1 - через активацию цитотоксичных Т-лимфоцитов, которые были обнаружены во всех наших случаях с АКПЖ [5, 8].С другой стороны, многочисленные молекулярно-генетические исследования абсолютно убеждают в наследственном характере большинства случаев с АКПЖ. Результаты двух приведенных аутопсийных исследований также свидетельствуют в пользу врожденного генеза кардиомиопатии. На наш взгляд, присутствие дискомплексации мышечных волокон в стенке правого предсердия вне зон липоматоза и фиброза является дополнительным подтверждением этого факта, равно как сочетание данного заболевания с изолированным некомпактным миокардом правого желудочка у пациентки, в семье которой все женщины умирали внезапно в молодом или среднем возрасте. В литературе нам встретилось только одно сообщение о сочетании некомпактного миокарда правого желудочка с АКПЖ у 21-летнего юноши [17]. Гистологическое исследование в этом случае не выполнялось. Очевидно, речь идет о новом синдроме. Миокард правого желудочка в нашем наблюдении сформирован по типу эмбрионального, в отличие от левого желудочка, где мышечные пучки располагаются параллельно друг другу. В обоих аутопсийных наблюдениях отмечался липоматоз и фиброз специализированных образований проводящей системы сердца, которые также могут быть причиной аритмий [12, 18]. Во всех исследованных нами случаях с АКПЖ обращает на себя внимание прогрессирующая атрофия мышечных волокон, которая, по-видимому, генетически детерминирована. На наш взгляд, именно атрофия кардиомиоцитов является ведущим звеном в процессе дилятации, формировании аневризмы желудочка и прогрессировании сердечной недостаточности. Таким образом в результате исследования пациентов с АКПЖ были выявлены морфологические маркеры как врожденной, так и приобретенной патологии, в частности, присутствие кардиотропных вирусов в кардиомиоцитах и сосудах миокарда; вероятнее всего, вирусная инфекция является триггером прогрессии заболевания. ЛИТЕРАТУРА
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Российский Научно-Практический |
Санкт-Петербургское общество кардиологов им Г. Ф. Ланга | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
English version