-->
|
ИНФАРКТ МИОКАРДА: ТРОМБОЛИЗИС, ГОСПИТАЛЬНАЯ ЛЕТАЛЬНОСТЬ, РАЗРЫВЫ МИОКАРДА
Несмотря на значительные достижения последних лет в лечении острого инфаркта миокарда (ОИМ), совершенствование подходов к ведению этих пациентов, ведущее к дальнейшему снижению летальности, остается актуальной проблемой. При этом добиться улучшения выживаемости можно оптимизацией лечения в группах пациентов с наиболее неблагоприятным прогнозом. К этой категории в первую очередь относятся пожилые лица, у которых риск лечения может оказаться выше предполагаемой пользы из-за сопутствующих болезней и связанных с возрастом особенностей физиологии [5]. Хотя в течение последних 20 лет тромболитическая терапия (ТЛТ) является стандартом лечения ОИМ со стойким подъемом сегмента ST, ее польза у пожилых пациентов продолжает оставаться темой дискуссий. С одной стороны, рандомизированные плацебо-контролируемые исследования (РКИ), являющиеся основой существующих рекомендаций, демонстрируют снижение летальности при использовании ТЛТ у пожилых пациентов [15, 32]. С другой стороны, данные национальных наблюдательных регистров свидетельствуют или об отсутствии положительного эффекта ТЛТ [18, 30], или даже о его неблагоприятном эффекте на краткосрочную (30-дневную) выживаемость пациентов в возрасте 75 лет и старше [31]. Предполагается, что это происходит в том числе из-за того, что ТЛТ изменяет структуру смертности в сторону увеличения количества ранних разрывов миокарда [9, 25, 29]. Цель исследования: оценить госпитальную летальность при тромболизисе и без его использования у лиц разного возраста и пола при ОИМ давностью не более 12 часов и частоту наружных разрывов миокарда в структуре смертности. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Из компьютерной базы данных экстренного кардиологического отделения за 6 лет по коду I21-I22 (МКБ-10) последовательно отобраны все выбывшие (выписанные, переведенные, умершие) пациенты с первичным и повторным ОИМ с давностью болевого синдрома к моменту поступления не более 12 часов - всего 766 человек. Из дальнейшего анализа были исключены 110 пациентов с имеющимися противопоказаниями к ТЛТ, из них: 19 человек, поступивших в крайне тяжелом состоянии и умерших в первый час госпитализации; 86 больных с исходной депрессией ST-сегмента и не-Q инфарктом миокарда, отобранных по коду I21.4; 5 пациентов с ОИМ, развившимся после хирургических некардиальных вмешательств. Также были исключены из анализа 13 пациентов, переведенных в другой стационар для проведения чрескожных вмешательств (ЧКВ). Оставшиеся 643 пациента разделены на 2 группы: в первой использовался тромболизис стрептокиназой (1,5 млн. ЕД в/в капельно за 30-40 минут) - группа СК(+), во второй группе он не применялся - группа СК (-). Госпитальная летальность оценивалась как в целом, так и в разных возрастных и половых группах, для чего пациенты были разделены на 4 подгруппы: до 55 лет включительно, 56-65 лет, 66-75 лет и старше 75 лет. Анализ частоты развития наружных разрывов миокарда (НРМ) проведен по результатам аутопсий 66 умерших пациентов. Статистический анализ проведен с использованием программы Statistica 6. Количественные данные представлены в виде среднего и стандартного отклонения (M±SD). При сравнении непараметрических данных использовались критерий χ2 с поправкой Йеитса (χ2) и двусторонний точный критерий Фишера (F). Для сравнения количественных данных при оценке летальности использовался непарный тест Стъюдента, при оценке структуры смертности - тест Манна-Уитни (U). ПОЛУЧЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ Характеристика пациентов и госпитальная летальность представлена в табл. 1. В целом летальность в группе СК(+) оказалась значимо ниже, чем в группе СК(-). При анализе летальности по возрастным подгруппам (табл. 2) как в группе СК(+), так и в группе СК(-) выявлено увеличение летальности с увеличением возраста пациентов. При этом тромболизис оказывал благоприятный эффект на выживаемость только у пациентов первых двух возрастных подгрупп. У пациентов старше 65 лет не выявлено статистически значимых различий в госпитальной летальности между группами использования и неиспользования тромболизиса. Госпитальная летальность по половым группам представлена в табл. 3. Мужчины в обеих группах были моложе женщин. Как мужчины, так и женщины в группе СК(+) были моложе, чем в группе СК(-): возраст мужчин - 57,7±11,8 против 63,5±11,7 лет соответственно (р<0,0001); у женщин - 69,2±6,2 против 72,1±8,5 лет соответственно (р=0,003). Использование тромболизиса снизило летальность только в группе мужчин, у женщин его применение не оказало благоприятного эффекта на выживаемость. В группе СК(+) летальность у женщин оказалась выше, чем у мужчин, а во второй группе статистически значимых половых различий в летальности не выявлено. НРМ зарегистрированы у 14 умерших (21,2%). В группе умерших от разрывов значительно чаще регистрировались первичные инфаркты миокарда (табл. 4). Анализ умерших в группах СК(+) и СК(-) представлен в табл. 5. Группа тромболизиса характеризовалась увеличением количества первичных инфарктов и НРМ. У мужчин и женщин разрывы регистрировались с одинаковой частотой (по 3 - в группе тромболизиса и по 4 - в группе, где он не использовался). Среди умерших в первые сутки госпитализации НРМ послужили причиной смерти у 3 из 7 умерших (43%) в группе СК(+) и у 2 из 32 (6%) - во второй группе (двусторонний точный критерий Фишера, р=0,032). ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ Летальность в зависимости от возраста и пола Летальность пациентов с ОИМ независимо от используемых подходов к их лечению катастрофически увеличивается с увеличением возраста больных, составляя 3% среди лиц моложе 65 лет и более 30% в возрастной группе 85 лет и старше. С одной стороны, количество пожилых лиц с ОИМ закономерно увеличивается с увеличением средней продолжительности жизни населения: например, в США пациенты старше 75 лет составляют около 30%, в Швеции - около 49% от общего количества лиц с этим заболеванием. С другой стороны, в РКИ, являющихся основой современных руководств по лечению ОИМ, пациенты этой возрастной группы составляют лишь 14% от общего числа включенных больных [5]. Тем не менее, полученные на более молодых пациентах результаты экстраполируются и на лиц старческого возраста. При специально проведенных метаанализах в подгруппе пациентов старше 75 лет выявлен благоприятный эффект ТЛТ на их выживаемость [15, 32]. Однако по результатам наблюдательных регистров, отражающих привычную врачебную практику, преимущества ТЛТ у пожилых лиц представляются сомнительными. Различия в результатах РКИ и национальных наблюдательных регистров могут объясняться несколькими причинами. Не секрет, что в РКИ обычно включаются пациенты с меньшим количеством сопутствующих болезней и осложнений. Например, в GUSTO-I, наиболее крупном исследовании по изучению тромболитиков при ОИМ, пациенты 75-85 лет в сравнении с аналогичной возрастной группой национального регистра США были более здоровыми: с меньшим количеством пациентов с диабетом, передним ОИМ, инфарктом с Killip III и имеющих в анамнезе аортокоронарное шунтирование. Кроме того, по не вполне понятным причинам пожилые лица в привычной практике менее тщательно наблюдаются после проведения им ТЛТ, чем молодые, и чем это происходит в РКИ. Даже в проспективном исследовании GUSTO-I среднее АЧТВ через 12 часов после введения тромболитика у лиц младше 65 лет составило 78,2±44,5 секунды, а у лиц 75-85 лет - 103,4±52 секунды и это различие сохранялось до 24 часов [32]. Считается, что такая избыточная гипокоагуляция может внести свой вклад в увеличение летальности лиц старческого возраста. Кроме того, пожилые пациенты в проспективных исследованиях обычно имеют более короткий интервал времени от начала болевого синдрома до госпитализации, чем это происходит в общеклинической практике [31]. К пожилым относятся лица старше 65 лет. Обычно они делятся на 3 подгруппы: 65-75 лет, 76-85 лет и старше 85 лет. В связи с тем, что в нашем исследовании в группе ТЛТ не оказалось лиц старше 85 лет, а в группе неиспользования ТЛТ их было только 8 человек, мы не стали формировать из них отдельную группу. Выделяя группу пациентов старше 75 лет (а не 70), мы руководствовались результатами работы D.R.Thiemann et al. [31], в которой показано, что 75 лет являются тем критическим возрастом, после которого ТЛТ может оказать неблагоприятный эффект на 30-суточную выживаемость. Полученные нами результаты свидетельствуют, что системный тромболизис стрептокиназой ассоциируется со снижением госпитальной летальности у пациентов в возрасте до 65 лет, а его использование у пациентов более старшего возраста не оказывает благоприятного эффекта на выживаемость. Нами выявлены те же тенденции, что получены D.R.Thiemann et al. [31] при анализе национального регистра острого инфаркта миокарда США и U.Stenestrand [30] в аналогичном регистре Швеции. Как и все ретроспективные исследования, наш анализ имеет свои сильные и слабые стороны. В отличие от упомянутых зарубежных наблюдательных регистров, в которых каждый пациент оценивался по 170-100 анамнестическим, клиническим и демографическим показателям, мы смогли проанализировать лишь те, которые систематически заносились в электронную базу данных отделения. Мы не оценивали причины, по которым пациентам не проводился тромболизис: ими могли быть как спонтанная реперфузия, ограниченность инфаркта миокарда, так и отсутствие необходимых ЭКГ-критериев, что вносит существенные ограничения в проведенный сравнительный анализ. Однако нет никакой причины предполагать, что особенности отбора пациентов существенно отличались в смежных возрастных группах и объяснить этим полученные межвозрастные различия в летальности. Исключая из исследования часть пациентов, мы исходили из соображений максимально уравнять группы по исходной тяжести состояния. Так как благоприятный эффект ТЛТ при кардиогенном шоке сомнителен и обычно этим пациентам не проводится, из анализа нами были исключены пациенты, поступившие в крайне тяжелом состоянии и умершие в первый час госпитализации. Из тех же соображений мы исключили из анализа больных, переведенных в другой стационар, пациентов с не-Q инфарктом миокарда (кроме тех, кому был проведен тромболизис) и тех, у кого ТЛТ была противопоказана из-за предшествующих хирургических вмешательств. Следует отметить, что даже при включении всех пациентов, кому не проводилась ТЛТ, Н.Г.Первова и соавт. [1] не получили статистически значимых различий в госпитальной летальности между группами использования и неиспользования ТЛТ у лиц старше 70 лет (14% и 24,2% соответственно; р=0,14). G.Chapidze et al. [11], хотя и сообщают о благоприятном эффекте ТЛТ на выживаемость у лиц старше 70 лет, приводят цифры госпитальной летальности в группе использования стрептокиназы, не имеющие статистически значимых различий с группой, где она не применялась (17% и 26% соответственно) - отношение выживших/умерших составило 25/5 в группе тромболизиса и 26/9 - в группе его неиспользования (χ2 с поправкой Йеитса = 0,34; p=0,56). В исследовании Р.Ю.Резцова и соавт. [3] у пациентов старше 75 лет в группе ТЛТ госпитальная летальность составила всего 14% против 50% в группе, где ТЛТ не использовалась, в то время как многочисленные зарубежные анализы показывают, что госпитальная летальность при ТЛТ в этой возрастной группе составляет от 20 до 30%, при средней продолжительности пребывания в стационаре около 5-7 дней [5, 9, 12]. Такую низкую летальность, полученную российскими авторами, можно объяснить только тщательным отбором пациентов в группу ТЛТ с максимальным учетом противопоказаний к его проведению и вероятным отсутствием исходной рандомизации пациентов. К сожалению, результаты работ отечественных авторов [9] сложно оценивать из-за отсутствия подробного клинического описания тех пациентов, кому ТЛТ не проводилась. В отличие от мужчин, ТЛТ у женщин в нашем исследовании не ассоциировалась со снижением летальности, причем в группе ТЛТ летальность у женщин оказалась существенно выше, чем у мужчин. Полученные результаты лишний раз свидетельствуют, что женщины относятся к той группе пациентов, у которых предполагаемая польза от проведения ТЛТ требует дальнейшего уточнения. Так, при анализе 1-летней летальности U.Stenestrand et al. [30] не выявили различий между группами ТЛТ(+) и ТЛТ(-) у женщин старше 75 лет: RR(95%CI)=0,93 (0,83-1,04) при p=0,2. Несмотря на существенное улучшение выживаемости пациентов с ОИМ за последние десятилетия, более высокая летальность у женщин в сравнении с мужчинами независимо от выбранной стратегии лечения является известным фактом [29]. Вероятной причиной более высокой летальности у женщин в сравнении с мужчинами являются исходные различия в физиологии и патофизиологии развития ОИМ, а также тот факт, что в сравниваемых половых группах женщины обычно бывают старше мужчин по возрасту [29, 33], что отмечалось и в нашем исследовании. Кроме того, женщины обычно имеют низкую массу тела, которая по мнению ряда исследователей является независимым предиктором таких неблагоприятных исходов ОИМ как разрывы миокарда и геморрагические инсульты [8, 33, 34]. Разрывы миокарда За рубежом проблема разрывов миокарда при ОИМ активно обсуждается на протяжении двух последних десятилетий: разрабатываются подходы к их классификации, диагностике и лечению; выделяются группы пациентов с высоким риском их развития; сопоставляется частота их возникновения при разных подходах к лечению. Отечественными авторами [4] попытки анализа частоты возникновения и причин развития разрывов миокарда только начинают предприниматься. Разрывы миокарда (разрыв наружной стенки левого желудочка, разрыв межжелудочковой перегородки, отрыв папиллярных мышц) делятся на ранние, развившиеся в первые 24 часа, и поздние - после 24 часов [29]. Мы пользовались именно этой классификацией. Кроме того, существует деление разрывов на острые (смерть в первые 30 минут), подострые или ранние (в первые 72 часа) и поздние [16, 23, 27]. Клиническими проявлениями НРМ являются внезапная остановка кровообращения, развивающаяся на фоне исходного благополучия, ведущая к смерти в первые минуты от появления симптомов. ЭКГ-признаком НРМ считается появление электромеханической диссоциации [8, 9, 29], по эхокардиограмме - появление признаков наличия жидкости в перикарде (более 1 см), равномерно распределенной вокруг сердца, иногда в ней лоцируются гиперэхогенные структуры (сгустки), у 39% выявляется коллапс правого предсердия или правого желудочка, у 39% - виден сам разрыв [28, 33]. Зарубежные работы последних лет свидетельствуют о том, что ранние разрывы миокарда у пожилых лиц вероятнее всего являются непосредственным осложнением самого тромболизиса. В дотромболитическую эру разрывы миокарда появлялись преимущественно на 5-7 сутки от развития ОИМ, в то время как при использовании ТЛТ большинство разрывов развивается в первые 24 часа после введения тромболитика [33]. R.Becker et al. [7] в фундаментальном анализе, основанном на национальном регистре США, включившем 35 000 пациентов, показали, что ТЛТ не увеличивает, но парадоксально ускоряет появление этого смертельного осложнения. По данным регистра SHOCK [28] при использовании ТЛТ 75% разрывов развиваются в первые 47 часов от развития ОИМ. Соотношение разрывов среди умерших в группах тромболизиса и его неиспользования в исследовании B.Sobkowics et al. [29] составило 29,3% против 16,8% при р=0,036. S.Polic et al. [25] приводят собственные данные о существенно более частых случаях разрывов миокарда у пациентов с ОИМ старше 70 лет при тромболизисе стрептокиназой в сравнении с теми, кому тромболизис не проводился (20/47: 47/237; χ2 = 23,4; p<0,001). В нашем исследовании ТЛТ также ассоциировалась с увеличением количества НРМ в структуре смертности пациентов с ОИМ. Есть три предполагаемых механизма, объясняющие увеличение количества ранних разрывов миокарда у пациентов, получающих тромболизис: 1) кровоизлияние в ишемизированную зону; 2) повышенная деструкция коллагена и ограничение его синтеза; 3) миграция лимфоцитов в зону инфаркта, инициирующая абсорбцию коллагена и протеолиз [29]. При разрывах, развивающихся после ТЛТ, аутопсия выявляет массивные геморрагические инфаркты с разрывом миокарда в центре некротизированной зоны [24, 25], в то время как без использования тромболитика разрывы обычно происходят на границе между некротизированным и здоровым миокардом [8]. Несмотря на совершенствование медикаментозной терапии, чрескожных вмешательств и хирургических технологий, летальность вследствие разрывов миокарда остается очень высокой, составляя при разных способах реваскуляризации и в разных возрастно-половых группах от 8% до 54% в структуре смертности и от 1% до 16% от общего числа пациентов с инфарктом миокарда [9, 21, 33]. Выявление факторов риска разрывов миокарда имеет чрезвычайно важное значение для клинициста, так как позволяет сформировать группы, требующие наиболее пристального наблюдения и дифференциального подхода к выбору наименее опасных способов реваскуляризации. В литературе обсуждаются следующие факторы высокого риска развития разрывов миокарда, каждый из которых имеет самостоятельное значение: возраст старше 70 лет, женский пол, отсутствие инфаркта миокарда в анамнезе, однососудистое поражение, передний инфаркт миокарда, поражение более 20% миокарда левого желудочка, сниженная масса тела, систолическое артериальное давление (АД) более 160 мм рт.ст., поздняя реваскуляризация [8, 17, 21, 25, 26, 28, 29]. Кроме того, разрывы чаще развиваются при наличии QS-комплекса на ЭКГ [21, 28]. Любая реваскуляризация, будь это ТЛТ или первичное чрескожное вмешательство (ЧКВ), сокращает количество поздних разрывов миокарда, так как восстанавливает кровоток по инфаркт-связанной артерии. Время появления разрывов миокарда при разных стратегиях реперфузии и при отсутствии реперфузионной терапии различается. Это зависит от нескольких факторов. Во-первых, чем распространеннее и глубже инфаркт, тем больше вероятность разрыва из-за парадоксального движения некротизированной зоны, именно поэтому НРМ чаще возникают при тромбозе ПМЖА и передних инфарктах миокарда. Во-вторых, разрывам способствует сочетание повышения АД с истончением стенки левого желудочка и дилатацией его полости. Кроме того, высокое АД способствует повышению напряжения стенки левого желудочка, что ведет к разрывам миокардиальных волокон во время систолы. В-третьих, разрывы могут быть результатом эффекта «реперфузионного повреждения», когда успешная реперфузия ускоряет процессы воспаления и заживления, а быстрая абсорбция из зоны некроза усиливает процессы протеолиза, что ведет к истончению некротизированной зоны и последующему разрыву. Этим можно объяснить, почему при первичном ЧКВ разрывы появляются раньше, чем в дотромболитическую эру [33, 34]. Еще в исследовании GISSI-2 [20] было выявлено, что при использовании ТЛТ количество НРМ катастрофически увеличивается с возрастом, являясь причиной смерти у 86% умерших в возрасте старше 70 лет против 19% - младше 60 лет. Использование первичного ЧКВ не изменяет этих соотношений, снижая количество разрывов миокарда в структуре смертности в сравнении с ТЛТ [34]. Вероятной причиной высокой частоты возникновения разрывов миокарда у пожилых являются происходящие с возрастом органические изменения миокарда, приводящие к снижению компенсаторных реакций в ответ на внезапно развившуюся ишемию [21]. Причиной того, что разрывы миокарда чаще встречаются при первичном ОИМ, может быть отсутствие эффекта прекондиционирования у этих больных, а отсутствие развитых коллатералей может быть причиной более частых разрывов при однососудистых окклюзиях [29]. Так как у женщин инфаркт миокарда часто является первым проявлением ИБС, это может объяснить более частое появление у них разрывов миокарда [21]. В нашем анализе все умершие от НРМ были старше 65 лет, у них чаще встречался первичный инфаркт миокарда. Нами не выявлено половых различий между группами НРМ (+) и НРМ (-), и передний инфаркт миокарда также встречался с одинаковой частотой в обеих группах. Удлинение времени от момента появления симптомов ишемии до любого способа реваскуляризации ведет к увеличению количества разрывов миокарда [21, 33, 34]. Считается, что ранняя ТЛТ сокращает частоту разрывов миокарда, а поздняя - увеличивает, несмотря на доказанное улучшение общей выживаемости [8, 17]. Если этот промежуток времени составляет более 6 часов, первичное ЧКВ у лиц 75 лет и старше (вне зависимости от проведения стентирования) считается предпочтительнее тромболизиса, в то время как в первые 3 часа исходы при ТЛТ и первичной ЧКВ сопоставимы [5]. С другой стороны, S.Polic et al. [25] не нашли различий в частоте разрывов миокарда между группами раннего (до 6 часов) и позднего (более 6 часов) тромболизиса. Мы не анализировали частоту возникновения НРМ в зависимости от времени проведения ТЛТ, так как всем умершим стрептокиназа была введена в первые 6 часов от появления болевого синдрома. Из-за высокого риска ТЛТ у лиц 75 лет и старше [19], обсуждение наиболее оптимальных методов реперфузии в этой возрастной группе становится актуальной проблемой. Считается, что первичное ЧКВ сокращает риск разрывов миокарда, а ТЛТ у лиц этого возраста должна проводиться с большой осторожностью с предварительным использованием трансторакальной эхокардиографии [29]. N.I.Exadaktylos et al. [14] также считают, что эхокардиография является необходимым методом обследования пациентов из группы высокого риска разрывов миокарда. По мнению D.Zahger и E.Milgalter [35] эхокардиография должна проводиться всем пациентам с ОИМ, осложнившимся шоком, для исключения вероятного НРМ, особенно когда развивающийся инфаркт кажется слишком маленьким, чтобы объяснить им нестабильность гемодинамики. S.Polic et al. [25] рекомендует при отсутствии возможности проведения первичного ЧКВ использовать стрептокиназу только тем пациентам старше 70 лет, кто доставлен в первые 2 часа от развития болевого синдрома и имеет признаки острой сердечной недостаточности. Дискутируется также вопрос о том, какой тромболитик предпочтительнее использовать у пациентов старческого возраста. Более безопасным считается введение тенектеплазы с весо-зависимым дозированием гепарина, при этом предлагается использовать меньшую дозу гепарина и более часто контролировать АЧТВ [10, 22]. Интересно, что хотя частота возникновения разрывов миокарда при ТЛТ существенно превышает частоту развития геморрагических инсультов (например, в возрастной группе 75 лет и старше инсульты развиваются у 2-5% пациентов, в то время как разрывы - у 1-16%), зарубежные руководства по ведению пациентов с ОИМ [5, 6] большее значение придают проблеме геморрагических инсультов, а не ранних разрывов миокарда. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Проведенное нами исследование не выявило преимуществ тромболизиса в отношении госпитальной выживаемости у лиц пожилого возраста и женщин, обнаружив значительное увеличение разрывов миокарда в структуре смертности и преобладание первичных инфарктов в группе умерших от разрывов. Поскольку популяция лиц старческого возраста с ОИМ увеличивается вместе с увеличением продолжительности жизни населения, и эти пациенты обычно не включаются в РКИ, вопрос об их оптимальном лечении пока остается открытым. И хотя сам по себе возраст не является противопоказанием для проведения тромболизиса [13], в соответствии с рекомендациями по ведению пациентов с ОИМ старческого возраста [5] следует помнить, что предполагаемые выгоды реваскуляризации в сравнении с консервативным лечением у лиц 75 лет и старше минимальны, поэтому решение об использовании у них первичного ЧКВ, тромболизиса или их неприменении должно быть очень взвешенным. ЛИТЕРАТУРА
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Российский Научно-Практический |
Санкт-Петербургское общество кардиологов им Г. Ф. Ланга |