УРОВЕНЬ БЕЛКА, СВЯЗЫВАЮЩЕГО ЖИРНЫЕ КИСЛОТЫ, И КОНЦЕНТРАЦИЯ АНТИТЕЛ К МИОКАРДУ У ПАЦИЕНТОВ С НАРУШЕНИЯМИ РИТМА СЕРДЦА

Ключевые слова синдром WPW, хроническая фибрилляция предсердий, пароксизмальная фибрилляция предсердий, узловая тахикардия, белок связывающий жирные кислоты, аутоантитела к миокарду

Key words WPW syndrome, chronic atrial fibrillation, parosysmal atrial fibrillation, nodal tachycardia, fatty acid binging protein, anti-myocardial auto-antibodies

Аннотация С целью оценки сывороточного уровня сердечного белка, связывающего жирные кислоты, и аутоантител к миокарду у пациентов с нарушениями ритма сердца обследовано 80 больных с пароксизмальной и хронической фибрилляцией предсердий, атриовентрикулярной узловой тахикардией и синдромом Вольфа-Паркинсона-Уайта.

Annotation To assess the serum levels of cardiac fatty-acid binging protein and anti-myocardial auto-antibodies in arrhythmic patients, 80 patients with paroxysmal and chronic atrial fibrillation, atrio-ventricular nodal tachycardia, and Wolff-Parkinson-White syndrome were examined.

Автор Баталов, Р. Е., Суслова, Т. Е., Кологривова, И. В., Дедкова, А. А., Антонченко, И. В., Попов, С. В.

Номера и рубрики ВА-N50 от 21/01/2008, стр. 21-24

Версия для печати PDFs

В настоящее время рядом исследований установлено, что нарушения ритма сердца (НРС) могут быть единственным ранним проявлением какого-либо заболевания сердечно-сосудистой системы. Известно, что воспалительные процессы (миокардиты, кардиты, эндокардиты) способны приводить к нарушению проведения импульсов в сердце, которое впоследствии может обусловить развитие и прогрессирование НРС [3, 13]. У пациентов с идиопатической фибрилляцией предсердий (ФП) с помощью биопсии миокарда предсердий могут быть выявлены признаки воспалительных инфильтратов, некроза миоцитов и фиброза [5]. Однако, в ряде случаев эндомиокардиальная биопсия не дает полной гарантии установления диагноза, поскольку при очаговом воспалительном процессе велика вероятность забора биоптата из неизмененного участка миокарда и получения «ложноотрицательного» результата [2].

Отмечено, что многие заболевания, для которых характерно наличие воспалительного процесса в ткани сердца, такие как дилатационная кардиомиопатия, инфекционный миокардит, зачастую ассоциируются с выработкой антител к миокарду [12]. Аутоантитела, обладающие специфичностью к различным антигенам миокарда, могут инициировать повреждение ткани сердца [8, 10], а также влиять на его метаболизм и сократимость [9]. В настоящее время лишь в немногочисленных работах с ограниченным количеством больных продемонстрирована связь между наличием антител к структурам миокарда и развитием НРС [4, 11]. Одной из стадий местного воспаления является альтерация ткани, при которой нарушается целостность клеточных элементов (в случае ФП - кардиомиоцитов) [1]. Некоторые исследователи отмечали у пациентов с наджелудочковыми тахикардиями повышение уровня сердечного белка, связывающего жирные кислоты (сБСЖК), который ранее зарекомендовал себя как новый перспективный маркер повреждения миокарда [14].

Можно предположить, что обнаружение в сыворотке пациентов с НРС повышенного уровня сБСЖК и аутоантител к миокарду может указывать на наличие хронического субклинического воспаления. Оценка данных показателей и явилась целью настоящей работы.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В исследование включено 80 пациентов с различными формами НРС (40 женщин и 40 мужчин) в возрасте от 15 до 68 лет. Средний возраст пациентов составил 39,87±3,19 лет. Из них 22 пациента страдало пароксизмальной ФП (ПФП), 18 пациентов - хронической (продолжительность аритмии более 2 суток но менее 2 месяцев) ФП (ХФП), 18 пациентов - узловой атриовентрикулярной тахикардией (АВУТ), 22 человека имели синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта (ВПУ). Контрольную группу составили 23 практически здоровых добровольца, сопоставимых по полу и возрасту с группой пациентов с нарушениями ритма и проводимости сердца. Материалом для исследования служила сыворотка крови без антикоагулянта. Исследуемую сыворотку хранили при температуре -70 °С. Образцы сыворотки, в которых произошел гемолиз, исключались из исследования.

Определение сБСЖК осуществляли методом твердофазного иммуноферментного анализа (ЗАО «НВО Иммунотех», г. Москва.). Антитела к миокарду определяли методом непрямой иммунофлюоресценции (набор «IMMCO Diagnostics», USA). Метод является полуколичественным. Концентрацию антител выражали в титре. По локализации флюорохрома на гистологическом препарате методом флюоресцентной микроскопии учитывали наличие антифибриллярных, антисарколеммных и антинуклеарных антител.

Статистическую обработку результатов проводили с помощью пакета программ SPSS 11.5 for Windows. Оценка нормальности распределения параметров проводилась методом Шапиро-Вилка. При сравнении групп с неправильным распределением параметров использовали U-критерий Манна-Уитни. Результаты представлены в виде медианы (Ме) с интерквартильным размахом (ИР, 25-75-й процентиль). Для сравнения качественных признаков использовался точный критерий Фишера. Различия считались достоверными при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В ходе исследования было установлено, что в группе пациентов с ПФП уровень сБСЖК в сыворотке крови достоверно превышал данный показатель у здоровых добровольцев на 29,3% (р=0,005), в группе пациентов с ХФП - на 33,7% (р=0,011). В группе пациентов с ВПУ наблюдалась тенденция к увеличению уровня сБСЖК по сравнению с группой здоровых добровольцев, а именно содержание сБСЖК было выше на 7,8 %, в то время как у пациентов с АВУТ наблюдалась тенденция к снижению данного показателя - уровень сБСЖК был ниже на 11,7 % по сравнению с контрольной группой (табл. 1).

Следует отметить, что у пациентов с ПФП уровень сБСЖК был достоверно выше, чем в группе пациентов с синдромом ВПУ на 19,8% (р=0,009) и в группе пациентов с АВУТ на 46,2% (р=0,042). У пациентов с ХФП наблюдалось увеличение содержания сБСЖК по сравнению с группой пациентов с синдромом ВПУ (р=0,009) на 24% (табл. 1). Таким образом, наиболее высокий уровень сБСЖК определялся у пациентов с различными формами ФП.

Верхней границей нормы содержания сБСЖК в сыворотке крови, определяемого с помощью используемого набора, является величина 20 нг/мл. У лиц контрольной группы повышенных значений сБСЖК не выявлено. Среди пациентов с ПФП частота выявления повышенных значений по сравнению с верхней границей нормы сБСЖК составила 77%. При этом, у 71% пациентов с ХФП наблюдали повышенные значения сБСЖК относительно верхней границы нормы. У пациентов с синдромом ВПУ и АВУТ повышенные значения относительно верхней границы нормы имели 16,7% и 14,3% пациентов, соответственно.

При оценке частоты выявления антител разной специфичности нами было установлено, что в группе здоровых добровольцев наивысший титр, в котором встречались антитела к фибриллярным структурам, оказался равным 20. Антитела определялись у 46% человек из группы контроля, а у 54% антитела к фибриллярным структурам отсутствовали. В группе пациентов с ПФП распределение титров антител к фибриллярным структурам было следующим: у 18% пациентов антифибриллярных аутоантител не определялось, у 18% определялись антитела в титре 20, у 46% пациентов - в титре 80, у 18% - в титре 160. Таким образом, содержание антител у пациентов с ПФП было достоверно большим по сравнению с группой здоровых добровольцев (р=0,001). В других группах пациентов с НРС также наблюдалось достоверное увеличение частоты обнаружения антифибриллярных антител. В группе пациентов с ХФП антифибриллярные аутоантитела у 25% пациентов определялись в титре 20, у 62% - в титре 40, у 13% - в титре 80 (р<0,001).

Группа пациентов с синдромом ВПУ характеризовалась следующим соотношением аутоантител к фибриллярным структурам: у 8% пациентов аутоантитела данной специфичности отсутствовали, у 8% пациентов определялись антитела в титре 20, у 76% пациентов - в титре 40, у 8% пациентов - в титре 80 (р<0,001). У 25% пациентов с АВУТ титр антифибриллярных антител составил 20, у 75% пациентов - 40 (р<0,001).

При определении антител к сарколеммным структурам миокарда выявлено, что в 85% случаев у здоровых доноров антитела данной специфичности не выявлялись. У 15% антисарколеммные аутоантитела присутствовали в титре 20. У 23% пациентов с ПФП определялись антисарколеммные антитела в титре 20, антитела в титре 40 также определялись у 23% пациентов с ПФП. У 5% пациентов титр специфичных к сарколемме антител составил 80, а у 9% - достигал 160. Однако у 40% пациентов аутоантитела к сарколеммным структурам отсутствовали, и в общем, различие частот не достигало статистической значимости (р=0,099).

В группе пациентов с ХФП антисарколеммные антитела определялись в титре 20 у 49% пациентов и в титре 40 - у 38% пациентов, то есть достоверно чаще, чем в контрольной группе (р=0,001). У 33% пациентов с синдромом ВПУ антитела данной специфичности определялись в титре 20, у 42% - в титре 40, при этом различие по сравнению с группой здоровых добровольцев было статистически достоверным (р=0,004). При оценке частоты определения титров антисарколеммных антител в группе пациентов с АВУТ установлено, что у 62% титр антител составил 20, а у 13% титр оказался равным 40. Таким образом, и в группе пациентов с АВУТ аутоантитела к сарколеммным структурам определялись достоверно чаще, чем в группе контроля (р=0,005).

В группе здоровых добровольцев антитела к структурам ядра отсутствовали в 85% случаев. Наибольший титр антиядерных аутоантител был равен 20 и определялся у небольшого количества доноров контрольной группы (у 15%). У 5% пациентов с ПФП антиядерные антитела присутствовали в титре 320. У 14% определялся титр антител, равный 20, у 9% пациентов - титр антиядерных антител, равный 40, у 35% пациентов титр антител составил 80, а у 23% титр оказался равным 160 (различие частот в сравнении с группой здоровых добровольцев было статистически достоверным р<0,001). Распределение антиядерных антител в группе пациентов с ХФП имело следующую особенность: у 37% антитела данной специфичности отсутствовали, в то время как у 25% пациентов определялись в высоком титре, равном 160. У 25% пациентов с ХФП титр антиядерных антител составил 20, у 13% пациентов - 40. Таким образом, различие титров по сравнению с группой контроля не достигло статистической достоверности (р=0,091), и можно говорить о тенденции к снижению антиядерных аутоантител по сравнению с группой пациентов, страдающих ПФП (р=0,724).

В группе пациентов с синдромом ВПУ у 8% пациентов аутоантитела к ядерным структурам определялись в титре 20, у 25% пациентов - в титре 40, у 17% пациентов - в титре 80. Для 17% пациентов данной клинической группы титр антиядерных антител составил 160, то есть антитела к ядрам у них определялись достоверно чаще, чем в группе здоровых добровольцев (р=0,018). Для 13% пациентов с АВУТ было характерно присутствие антиядерных аутоантител в титре 20, для 49% - в титре 40, для 25% - в титре 80, следовательно различие частот по сравнению с контрольной группой также было статистически достоверным (р=0,001).

ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ ДАННЫХ

В настоящем исследовании было показано достоверное увеличение уровня сБСЖК в группах пациентов с различными формами ФП. Роль воспаления в этиологии и поддержании ФП обсуждается уже давно. Первое наблюдение, которое связывало изменения в предсердиях с воспалением, было сделано Frustaci et al. [5]. В биопсийном материале предсердий, взятом у 12 пациентов с изолированной ФП, было обнаружено наличие большого количества воспалительных инфильтратов, очагов некроза и экстрацеллюлярного матрикса, в то время как биопсийный материал в группе контрольных доноров был без изменений.

Сердечный белок, связывающий жирный кислоты зарекомендовал себя как перспективный и чувствительный маркер повреждения миокарда [6]. Так как сБСЖК является небольшим белком и находится в цитоплазме в растворенной форме, вне связи с другими белками, он одним из первых маркеров повреждения миокарда высвобождается в кровь [7]. Следует сказать, что для острого инфаркта миокарда характерно значительное повышение уровня сБСЖК в крови: концентрация увеличивается в 30 раз [6]. В нашем исследовании не наблюдалось такого значительного увеличения концентрации.

Для пациентов с ПФП было характерно увеличение содержания сБСЖК в 1,3 раза по сравнению с группой контроля, так же как и для пациентов с ХФП. Это можно связать с тем, что при ФП повреждение включает, в первую очередь, те клетки сердечной ткани, которые вовлечены в круги re-entry, обеспечивающие появление и поддержание ФП, и является недостаточно большим, чтобы иметь характерное для острого инфаркта миокарда изменение содержания сБСЖК в сыворотке крови. У пациентов с инфарктом миокарда наблюдается возвращение к референтным значениям концентрации сБСЖК уже через 24-36 часов [6].

Если имеет место воспалительный очаг, то наличие ФП способствует его поддержанию и дальнейшему развитию, что, в свою очередь, предрасполагает к прогрессированию НРС. Этот механизм может объяснить постоянное повышение уровня сБСЖК, который поступает в кровь за счет постоянного повреждения ограниченного числа кардиомиоцитов.

Выработка антител к миокарду зафиксирована при таких заболеваниях как дилатационная кардиомиопатия, инфекционный миокардит, причем имеется ряд работ, говорящих в пользу аутоиммунной природы дилатационной кардиомиопатии [4]. Антитела к ткани сердца могут как напрямую повреждать миокард, так и влиять на различные метаболические пути, вызывая миокардиальную дисфункцию, и, таким образом, участвуя в повреждении опосредованно [9]. В нашем исследовании наблюдалось увеличение содержания антител при различных видах НРС, в том числе и при тех, в развитии которых до настоящего времени предполагалось участие исключительно морфологических особенностей проводящей системы сердца. У пациентов с синдромом ВПУ и АВУТ достоверно повышалось содержание аутоантител по сравнению с контрольной группой. Можно предположить, что развитие аутоиммунного воспаления является вероятным провоцирующим фактором, необходимым для реализации НРС, связанных с наличием добавочных проводящих путей.

При изучении титров антител, специфично взаимодействующих с ядрами кардиомиоцитов, у 5% пациентов с ПФП антитела определялись в титре 320, который характерен для воспалительных заболеваний миокарда [4]. Уровень антиядерных антител имел тенденцию к снижению в группе пациентов с ХФП по сравнению с пациентами с ПФП. Снижение титра аутоантител при развитии заболевания характерно для многих аутоиммунных патологий, таких как сахарный диабет I типа, дилатационная кардиомиопатия [4]. Вероятно, аутоантитела к ядрам кардиомиоцитов могут являться ранними маркерами ФП.

В ходе развития аутоиммунного воспаления происходит замещение кардиомиоцитов на соединительную ткань. При этом исчезают антигены, являвшиеся инициаторами воспаления. Таким образом, понижение титра антител к миокарду при сохранении симптомов ФП может являться неблагоприятным прогностическим признаком, и свидетельствовать о хронизации заболевания. В этом случае определение антимиокардиальных аутоантител могло бы представлять особую ценность на ранних стадиях развития ФП, когда заболевание еще не приобрело устойчивость к лекарственной терапии. При условии справедливости выдвигаемой гипотезы, представляется перспективным определение антител к миокарду у здоровых родственников пациентов, так как аутоиммунные заболевания зачастую имеют семейный характер. В связи с вероятным участием воспаления аутоиммунного генеза в развитии НРС, детального изучения и обсуждения требует возможность и целесообразность проведения противовоспалительной терапии, у пациентов с высоким уровнем антимиокардиальных антител.

Таким образом, результаты данной работы позволяют предположить, что аутоиммунные реакции могут способствовать развитию аритмий и являются компонентом патогенеза НРС, однако взаимосвязь этих процессов требует дальнейшего изучения.

ВЫВОДЫ

1. У пациентов с пароксизмальной и хронической фибрилляцией предсердий выявлено повышение уровня сывороточного сердечного белка, связывающего жирные кислоты, в сравнении с группой здоровых добровольцев.
2. Такие нарушения ритма сердца, как пароксизмальная и хроническая фибрилляция предсердий, атриовентрикулярная узловая тахикардия и синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта характеризуются увеличением концентрации антител к миокарду по сравнению с группой здоровых добровольцев.

ЛИТЕРАТУРА

1. Адо А.Д., Новицкий В.В. Патологическая физиология. Изд. Томского Университета. - 1994. - 468 с.
2. Бойцов С.А., Дерюгин М.В., Сухов В.Ю. Клиническая оценка данных сцинтиграфии с аутолейкоцитами, меченными 99mTc-ГМПАО, у больных с малосимптомными неревматическими миокардитами // Кардиология. - 2001. -№ 11 - С. 48-52.
3. Кушаковский М. С. Фибрилляция предсердий (причины, механизмы, клинические формы, лечение и профилактика). СПб.: ИКФ «Фолиант», 1999. - 176 с.
4. Caforio A.L.P., Mahon N.J. Circulating cardiac antibodies in dilated cardiomyopathy and myocarditis: pathogenetic and clinical significance // Eur. J. Heart Fail. - 2002. - Vol. 4. - P. 411-417.
5. Frustaci A., Chimenti C., Belloci F. et al. Histological substrat of atrial biopsies in patients with lone atrial fibrillation // Circulation. - 1997. - Vol. 96. - P. 1180-1184.
6. Glatz J.F.C., van der Voort D., Hermens W. T. Fatty Acid-binding protein as the Earliest Available Plasma Marker of Acute Myocardial Injury // Journal of Clinical Ligand Assay. - 2002. - Vol. 25. - P. 167-177.
7. Hermens W.T. Mechanisms of protein release from injured heart muscle// Dev Cardiovasc. Med. - 1998. - Vol. 205. - P. 85-98
8. Liao L., Sindhwani R., Rojkind M. et al. Antibody-mediated autoimmune myocarditis depends on genetically determined target organ sensitivity // J. Exp. Med. - 1995. - Vol. 181. - P. 1123-1131.
9. Limas C.J., Goldenberg I.E., Limas C. Autoantibodies against b-adrenoreceptors in human idiopathic dilated cardiomyopathy // Circulat. Res. - 1989. - Vol. 64. - P. 97-103.
10. Maisch B., Deeg P., Liebau G., et al. Diagnostics relevance of humoral and cytotoxic immune reactions in primary and secondary dilated cardiomyopathy // Am. J. Cardiol. - 1983. - Vol. 52. - P. 1072-1108.
11. Ristic A., Maisch B. Cardiac arrythm and conduction disturbances: what is the role of autoimmune mechanisms? // Herz. - 2000. - №3. - P. 181-188.
12. Rose N.R., Bona C. Defining criteria for autoimmune disease (Witebsky’s postulates revisited) // Immunol. Today. - 1991. - Vol. 14. - P. 426-428.
13. Strain J. Results of endomyocardial biopsy in patients with spontaneous ventricular tachycardia but without apparent structural heart disease // Circulation. - 2001. - Vol. 104. - P. 2886-2891.
14. Takeda S., Kashiwagi H., Kajiwara H. et al. Prognostic value of Heart Fatty Acid-Binding Protein for Chest Symptom Patients in Emergency Room // AHA. - 2003; Abstract 2653.

УРОВЕНЬ БЕЛКА, СВЯЗЫВАЮЩЕГО ЖИРНЫЕ КИСЛОТЫ, И КОНЦЕНТРАЦИЯ АНТИТЕЛ К МИОКАРДУ У ПАЦИЕНТОВ С НАРУШЕНИЯМИ РИТМА СЕРДЦА
Р.Е.Баталов, Т.Е.Суслова, И.В.Кологривова, А.А.Дедкова, И.В.Антонченко, С.В.Попов

Обследовано 80 пациентов, из которых 22 пациента страдало пароксизмальной (ПФП), 18 пациентов - хронической фибрилляцией предсердий (ХФП), 18 пациентов - атриовентрикулярной узловой тахикардией (АВУТ), 22 пациентов - синдромом WPW. Контрольную группу составили 23 практически здоровых добровольца. Определяли сердечный белок, связывающего жирные кислоты (сБСЖК), методом твердофазного иммуноферментного анализа, антитела к миокарду - методом непрямой иммунофлуоресценции. У пациентов с ПФП уровень сБСЖК превышал данный показатель в контрольной группе на 29,3%. У пациентов с ХФП и ВПУ концентрация сБСЖК была выше, чем в группе здоровых добровольцев на 33,7% и 7,8% соответственно. Содержание антимиокардиальных аутоантител во всех группах пациентов с НРС было выше, чем в контрольной группе, за исключением антител к ядрам кардиомиоцитов в группе пациентов с ХФП и антисарколеммных антител в группе пациентов с ПФП.

FATTY ACID-BINDING PROTEIN LEVEL AND CONCENTRATION OF ANTI-MYOCARDIUM ANTIBODIES IN PATIENTS WITH CARDIAC ARRHYTHMIAS
R.E. Batalov, T.E. Suslova, I.V. Kologrivova, I.V. Antonchenko, S.V. Popov

Eighty patients were examined including 22 ones with paroxysmal atrial fibrillation (AF), 18 patients with chronic AF, 18 patients with atrio-ventricular nodal tachycardia, and 22 ones with Wolff-Parkinson-White (WPW) syndrome. The control group consisted of 23 healthy volunteers. The cardiac fatty-acid binging protein was determined using the technique of enzyme-linked immnusorbent assay (ELISA); anti-myocardium antibodies, by indirect immunofluorescence. In the patients with paroxysmal AF, the level of cardiac fatty-acid binging protein was higher than in the control group by 29.3%. In the patients with chronic AF and WPW syndrome, the concentration of cardiac fatty-acid binging protein was higher than in healthy volunteers by 33.7% and 7.8%, respectively. The level of anti-myocardium antibodies in all groups of arrhythmic patients was higher than in the control group, except for antibodies to cardiomyocyte nuclei in the patients with chronic AF and anti-sarcolemma antibodies in the patients with paroxysmal AF.

Наверх

Российский Научно-Практический
рецензируемый журнал
ISSN 1561-8641

Санкт-Петербургское общество кардиологов им Г. Ф. Ланга
НИИК: www.almazovcentre.ru
ИНКАРТ: www.incart.ru